168542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált imidazolok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. V. 04. (ME-1623) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. V. 05. (250,505) Közzététel napja: 1975. XII. 29. Megjelent: 1977. III. 31. 168542 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 233/66, 401/04 Feltalálók: Baldwin John James vegyész, Lansdale, Novello Fiederick Charles vegyész, Berwyn, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás triszubsztituált imidazolok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új I általános képletű imidazol-származékok és azok sóinak előállítására. A vegyületek anti-hiperurikémiás szerekként nyernek alkalmazást a köszvény gyógyításában. A vegyületek a xantinoxidáz hatását inhibitálják és a 5 szérum valamint a vizelet húgysav-tartalmát csökkentik. A köszvény az emberek és állatok olyan állapota, amelyre jellemző, hogy a szervezet purin metabolizmusa megbomlik, és a vérben felesleges 10 mennyiségű húgysav keletkezik, amely érgyulladást és az izületek meszes lerakódását eredményezi. Bzek a meszes lerakódások főleg a húgysav sóiból álnak. A húgysavaknak nincs biokémiai szerepük a 15 vérben és csupán a purin metabolizmus végtermékeként jelentkeznek. Ismeretes az a tény, hogy az adenin és guanin purin-bázisok lebomlásakor a szervezetben húgysav keletkezik. Az adenilsav és guanilsav metabolitikus enzimek 20 hatására szabad purinbázissá alakul. A szabad purinbázisok egy része purin ribonukleotidákká alakul, a maradék szabad xantin- és hipoxantin-bázissá bomlik. A xantin-oxidáz enzim a xantin és hipoxantin bázist karbaminsawá alakítja. 25 Noha a szervezetben végbemenő purin bioszintézist a formü-glicinimid-ribotid stádiumban a glutaminnal antagonisztikus azaszerinnel és 6-diazo-5--oxo-norleucinnal gátolni lehet, azonban számos nem kívántos mellékhatás megakadályozza ennek 30 klinikai alkalmazását. Az utóbbi években jelentős előrehaladás történt a köszvényes betegek húgysavszintjének csökkentése terén gyógyászati készítmények segítségével. A húgysav szintézist eredményesen csökkenteni lehetett allopurinol, azaz (4-hidroxipirazolo[3,4-d]pirimidin) alkalmazásával, amely vegyület a hipoxantén szerkezeti izomerje. Az allopurinol a xantinoxidáz enzim specifikus inhibitora, amely felelős a xantin és a hipoxantin húgysawá való alakításáért. Xantinoxidáz inhibitor hatással rendelkeznek a 3 391 178 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett imidazol származékok is. E vegyületeket a köszvényben szenvedő betegeknek adva, a húgysav egy része, amely egyéb körülmények között a vizeletben jelenne meg, oxipurin, hipoxantin és xantin formájában ürül ki, ily módon a szérum és a vizelet húgysav tartalma jelentősen csökken. A húgysav szintézisét hasonlóképpen inhibitálja az azatiopirin, amely a szérum és vizelet húgysav abnormálisan magas tartalmát csökkenti. A köszvény kezelésére más vegyületeket is, így acetil-szalicilsavat, tiofenil-pirazolidint és fenilbutazont szoktak alkalmazni. A köszvény kezelésére alkalmazott vegyületek közül számos gyógyászati anyag csak a gyulladást, vagy egyéb tüneteket enyhíti, de a köszvényes artritisz vagy hiperurikémia előidézéséért felelős tényezőket nem befolyásolja. így szükség van olyan vegyületekre, amelyek a köszvény profilaktikus kezelésében alkal-168542