168538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-dihidro-(4H)-(T)-triazolo (4,3-a)-benzodiazepinek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LE ÍR AS iF^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1974. III.8. (LI-251) Elsőbbsége: Franciaország: 1973. III.9. (E.N. 73 08.510) 1973.X. 4. (E.N. 73 35.522) Közzététel napja: 1975.XI.28. Megjelent: 1979. VIII. 15. 168538 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 487/04 Feltatáló(k): Szarvasi Etienne, oki ..mérnök, Charbonnieres - Les-Bains, Franciaország Tulajdonos: LIPHA, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique, Lyon, Franciaország Eljárásúj 5,6-dihidro-(4H)-(s)-triazolo [4,3-a](l,5)-benzodiazepinek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 5,6-dihidro-(4H)- (s)-triazolo[4,3-a] (1,5) benzodiazepinek előállítására, valamint eljárás e vegyületeket, mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretes, hogy egyes, főként 6-fenilszubsztituált (s)-triazolo[4,3-a] (1,4) benzodiazepinek jelentős hatást gyakorolnak a központi idegrendszene. HESTER J.B. és munkatársai (J. of Med. Chem. 1971, 1078-1081 old.) 5-fenilszubsztituált 1,4-benzodiazepineket írtak le, melyeket korábban ARCUER G.A. és Sternbach L.H. tanulmányoztak [J. Org. Chem. 29, évf. 231 oldal, (1964)]. A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű — mely képletben X jelentése 8 vagy 9 helyzetű hidrogén- vagy halogénatom, vagy alkoxi-csoport; Rí jelentése fenilcsoport, para-helyzetben halogénnel szubsztituált, para-helyzetű alkil-csoporttal szubsztituált-, orto- vagy para-helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport, 2-furil- vagy 2-tienilcsoport; Ra jelentése pedig hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport -5,6-dihidro(4H)-(s)-triazolo[4,3-a] (1,5) benzodiazepinek előállítására. A fenti rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport és halogénatom előnyösen metilcsoport, metoxicsoport vagy klóratom. Meglepő módon azt találtuk, hogy egyes, a találmány szerinti eljárással előállított szubsztituált triazolobenzodiazepinek erőteljes analgetikus és/vagy gyul-5 ladásgátló hatásúak, a központi idegrendszerre azonban nem gyakorolnak hatást és nyugtató hatásuk sincs. A fent említett analgetikus hatás az (I) általános képlettel kapcsolatos. 10 Abban az esetben, ha az 1-helyzetű fenü-csoportot metil-, 4-piridü- vagy bifenilcsöporttal helyettesítjük, akkor az analgetikus aktivitás terjesen vagy nagyrészt megszűnik. Abban az esetben pedig, ha RÍ jelentése nem 15 aromás csoport, hanem pl. ciklohexil- vagy izopropenücsoport vagy ha a fenilcsoport szubsztituensei nem a fent említett helyzetűek (hanem pl. orto-helyzetű klóratom, orto- vagy meta-helyzetű metilcsoport), akkor a vegyületek analgetikus és gyulladásgátló hatás 20 szempontjából is inaktívak. A legaktívabbak az olyan (I) átalános képletű vegyületek, amelyeknél Ra jelentése rövidszérüáncú alkilcsoport - előnyösen metilcsoport. Ha a metilcsoport helyett hidrogénatom van R2 helyén, akkor még aktívabb (I) általános képletű vegyülettel van dolgunk, ezek a vegyületek azonban egyben toxikusabb hatásúak is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai aktivitását ismert módszerekkel határoztuk meg. A tengerimalac ultraibolya-erythémát Winder C.V. és mások [Arch. Int. Pharmacodyn., 116, 25 30 168538
