168501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido (3,2-e)-asz-triazin-származékok és savaddiciós sóik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG <#r^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. V. 14. (EE-2138) Közzététel napja: 1975. XII. 29. Megjelent: 1979. VI. 15. 168501 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 471/04 Feltalálói k): drMessmer András, okl.vegyész, 14%, Gelléri András, oki. vegyész, 14%, dr.Benkó Pál, oki. vegyészmérnök, 14%, drPallos László, okl.vegyészmérnök, 14%, dr.Szabó István, orvos, 14%, dr£ Jetőcz Lujza, orvosfarmakológus, 10%, dr.Kosóczky Ibolya orvos-farmakológus, 10%, Kiszelly Enikő,biológus, 10%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás pirido[3,2-e]-asz-triazin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 1 Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új antimikróbás, antibakteriális és gyulladáscsökkentő hatású pirido[3,2-e]-asz-triazinszármazékok, 1,2-dihidro-származékaik, továbbá a vegyületek savaddiciós sói előállítására. 5 A képletben R 5-20 szénatomos alkM-csoportot. fenfl-csoportot, halogénatommal, hidroxil-, amino-, egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituát fenü-csoportot, vagy fenü-(l-4 szénatomos)-alka-csoportot, JR.j és R_a pedig hidrogén- 10 atomot, vagy együtt további kémiai kötést jelent. Az irodalomból ismert, hogy a 2-hidrazino-3-nitro-piridinek -karbonsav-anhidridekkel történő acilezésével kapott acil-hidraziho-piridin származékok redukcióját követően keletkező amino-piridin vegyü- 15 letek ciklizálásával 3-alkfl-, illetve karboalkoxipirido[3,2-e]-asz-triazinok állíthatók elő [J.Heterocycl. Chem..8a 41 (1971) és 3,549.631 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. E vegyületek az antibiotikumokra rezisztens baktériumok ellen 20 még magas koncentrációban sem hatásosak. Találmányunk szerint az (T) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 2-klór-3-nitro-piridint egy (H) általános képletű acilhidrazinnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy pedig 25 2-b,idrazino-3-nitro-piridint valamely (Ha) általános képletű - e képletben R jelentése a fenti és X_ halogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot jelent - karbonsavszármazékkal reagáltatunk. E két eljárásváltozat bármelyikével kapott (III) általa- 30 nos képletű 2-acühidrazino-3-nitro-piridint — a kép-168501 létben R jelentése a fenti - katalitikusan redukáljuk, maid az így nyert (IV) általános képletű 3-amino-2-aciMdrazmo-piridint - a képletben R jelentése a fenti - savanyú közegben ciklizáljuE" By módon 1,2-dihidro-pirido [3,2-e]-asz-triazin-származékokhoz jutunk, amelyeket adott esetben oxidálószer jelenlétében 3-szubsztituált-pirido [3,2-e]-asz-triazinokká oxidálunk és/vagy savaddiciós sóvá alakítunk. A kiindulási vegyületek - a 2-klór^3-nitro-piridin, illetve az aromás karbonsavhidrazidok - előállíthatók a J. Chem. Soc. 1954, 4520 illetve Jacob Zabiczky: The Chemistry of amides, Ch. 102 515 (Interscience Publ. 1970)-ban leírt módszerrel. " A találmány szerinti eljárás első reakciólépésében a (III) általános képletű 34iitro-piridin-származékok egyrészt 2-klór-3-nitro-piridinből feleslegben vett karbonsav-hidrazidokkal, vagy ekvimoláris arány esetén trietflamin jelenlétében, különösen dimetilformamidban vagy t-butanolban, jó termeléssel és egyérteműen állíthatók elő. Előnyösnek bizonyult azonban az a megoldás is, amelyben a 2-hidrazino-3íiitro-piridint karbonsav-halogenidekkel acüeztük. Ez esetben ugyancsak jó termeléssel kaptuk, főleg a 3-aril- és 3-aralkil-szubsztituált-hidrázino-nitro -piridineket. A reakció ilyen irányú kimenetele bizonyos mértékig meglepő, mert az irodalomból ismert a 2-hidrazino-3-nitro-piridin másirányú reakciója [J. Heterocycl. Chem.,2,1019(1970)]is. A következő reakciólépésben a nitro-vegyületeket katalitikusan a megfelelő 3-amino-származékokká hidrogéneztük. Ez utóbbiak savanyú közegben, így vizes
