168427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-2-(5-indaniloxikarbonil)-ecetsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. IX. 20. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1971.X. 1.(185 909) Közzététel napja: 1975. XI. 28. Megjelent: 1977. III. 31. (PI-386) 168427 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 69/76 > Feltalálók: GOLDMAN Irving Maurice, vegyész, Niantic, O'SHEA Daniel Patrick, vegyész, Groton, ' ~ J. Richard Clarence, vegyész, Niantic, NAKANISHI Susumu, vegyész, East Lyme, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2-fenil-2-(5-indaniloxikarbonil)-ecetsav előállítására 1 A jelen találmány tárgya eljárás a 6-amino-penicillánsav acilezésére alkalmas acilezőszer, a 2-fenil-2-(5-indaniloxikarbonil)-ecetsav előállítására. A 2-fenil-2-(5-indaniloxikarbonil)-ecetsav egy olyan acilezési eljárással állítható elő, melynek során fenilmalonsavat reagáltatunk éter-jellegű oldószerben egyenértéknyi mennyiségű tionil-kloriddal, majd a keletkezett 2-fenil-2-klórformil-ecetsavhoz 5-indanolt adunk. Az eddigiek (1938 460 sz. német szövetségi köztársaságbeli Auslegeschrift) során a 2-fenil-2-indaniloxikarbonil)--ecetsavat az alábbiakban leírt 1. és 2. példa szerinti eljárással állították elő. Ezen eljárásokkal a tiszta végtermék 43,2, illetve 53,6%-os kitermeléssel nyerhető. Ezen kitermelések ipari szempontból nem gazdaságosak, az 5-indanol nehéz hozzáférhetősége és magas ára miatt. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti, és a 3. példában ismertetett in situ eljárással a végtermék oldatban 100%-os, és tiszta termékként is az előzőkhöz képest csaknem kétszeres kitermelést ad. Az ily módon előállított végtermék izolálható, vagy tionil-kloriddal reagáltatható, melynek során a félészter savklorid keletkezik, mely azután 6-aminopenicillánsawal reagáltatva annak acilezésére használható. A találmány szerinti eljárást a 3. példa szemlélteti. Az 1. és 2. példák az eddig ismert eljárások reprodukálását ismertetik. 1. példa 18 g (0,1 mól) fenilmalonsav, 14,7 g (0,11 mól) 5-indanol és 7,6 g (0,05 mól) foszforoxid elegyét 1,5 órán át lassú nitrogénáramban 95—100 °C 5 hőmérsékleten visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez 50 ml benzolt adunk, majd az elegyet további 15 percig 80 C°-on forraljuk visszafolyatás közben. Az edény alján kivált metafoszforsavról az oldatot dekantáljuk, és kétszer 25—25 ml benzollal 10 mossuk. Az egyesített benzolos oldatokat szárazra párolva 29,1 g olaj keletkezik, melyet 300 ml benzolban visszaoldunk. A kapott oldathoz 12,6 g (0,15 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 250 ml vizes oldatát adjuk és az elegyet választótölcsérben össze-15 rázzuk. A lúgos vizes fázist elválasztjuk és tömény sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk. Ekkor gumiszerű szilárd anyag válik ki, melyet diklórmetánnal extrahálunk, vízzel mosunk, magnézium-szulfát felett szárítunk, és szárazra párolás után 13,9 g (47%) i20 terméket kapunk, melynek olvadáspontja 92-98 °C. Aceton-n-hexán elegyből átkristályosítva 12,8 g (43,2%) 111-112 °C olvadáspontú tiszta kristályos 2-fenil-2-(5-indaniloxikarbonil)-ecetsavat kapunk. 25 2. példa 12,0 kg fenilmalonsavat, 132,5 1 izopropilétert, 110,5 ml dimetilformamidot, 9,2 kg 5-indanolt, 9,73 kg tionil-kloridot és 6,0 kg vízmentes magnéziumszulfátot egy előzőleg acetonnal vízmentesített, nitro-30 géngázzal töltött edénybe mérünk, és a reakcióelegyet 168427 1