168312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. V. 7. (SI-1401) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1973. V. 7. (357, 763) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168312 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/44 C 07 D 501/36 c 07 D 501/24 c 07 D 501/16 c 07 D 501/14 c 07 D 501/06 Feltalálók: HOOVER John Rüssel Eugene vegyész, Glenside, Pennsylvania WEISBACH Jerry Arnold vegyész, Cherry Hill, New Jersey Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Smithkline Corporation, Philadelphia, Pennsylvania Amerikai Egyesült Államok Eljárás új cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új cef-3-em-4-karbonsavszármazékok előállítására. Közelebbről a találmány új, 7-helyzetben ureido-fenilglicil-csoportot hordozó cef-3-em-4-karbonsav-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. Ezek az új vegyületek baktériumellenes hatásúak orálisan vagy parenterálisan alkalmazva. A cef-3-em4-karbonsav-származékok mint baktériumellenes vegyületek új csoportjának felfedezése óta e vegyületek igen sokféle félszintetikus analógját állították elő. Bár sok olyan származékot találtak, amelyek aktivitása nagymértékű parenterális beadás esetén, az orálisan is aktivitást mutató cef-3-em-4-karbonsav-származékok kikísérletezése azonban nagy nehézségeket jelentett. Jelenleg kereskedelmi forgalomban csupán három, orálisan is aktív cef-3-em-4-karbonsav-származék ismeretes, éspedig a Cephaloglycine (lásd a 3 560 589 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a cephalexin (lásd a 3 507 861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) és a cephradine (lásd a 3 485 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Azt talátuk, hogy az új I általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok — ahol Az (R)2

NCXNH-csoport pára vagy meta-helyzetű, R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy a két R együtt alkilrészeiben 1 —4 szénatomot tartalmazó dialkilcsoport, X oxigén- vagy kénatomot jelent, A hidrogénatomot, acetoxi-, vagy —SHet csoportot jelent, és Het jelentése adott esetben 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített, 5- vagy 6-tagú, 1—4 nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik orálisan beadva is baktériumellenes hatásúak. Az I általános képletű vegyületek közül előnyös-10 nek bizonyultak azok a vegyületek, amelyekben Het jelentése tetrazolil-, triazolil-, vagy tiadiazolil-csoport. Különösen előnyösek pedig azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Het jelentése az itt említett, míg X oxigénatomot jelent. 15 A molekulájukban jelenlevő karboxi- és aminocsoportok jelenléte következtében az I általános képletű vegyületek kettősion formájában is lehetnek, továbbá savakkal és bázisokkal is sót'alkotnak. Ezek a sók ismert módon állíthatók elő e célra ismert, 20 gyógyászatilag elfogadható anionokat vagy kationokat biztosító savak vagy bázisok alkalmazásával. Az ureido-fenilglicin-oldalláncban levő aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében az I általános 25 képletű vegyületek optikai izomerjeik formájában képződnek, ha az előállításuk során végzett acilezéshez racém oldalláncképző savakat használunk. Az I általános képletű vegyületek diasztereomérjei közül a D-konfigurációjúak előnyösek, természetesen azon-30 ban az L-konfigurációjú diasztereométerek és a racém 168312 1