168101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolinvázas alkaloidok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IX. 24. Svájci elsőbbsége: 1972. IX. 26. (14032/72) Közzététel napja: 1975. VIII. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. (SA-2537) 168101 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 43/20 Feltalálók: FEHR Theodor vegyész, Dornach, HAUTH Hartmut vegyész, Riehen, Svájc Tulajdonos: Sandoz A. G., Basel, Svájc Eljárás új ergolinvázas alkaloidok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új ergolinvázas alkaloidok és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Ebben a képletben Rí metil- vagy izopropilcsoportot és R2 izopropil-, izobutil-, szek-butil- vagy benzilcsopor- 5 tot jelent. A találmány szerint úgy jutunk az I általános képletű vegyületekhez és savaddíciós sóikhoz, hogy a II képletű savnak egy reakcióképes funkciós származékát iners szerves oldószerben vagy oldószerelegyben 10 egy tercier szerves bázis jelenlétében egy III általános vegyület savaddíciós sójával, előnyösen hidrokloridjával.reagáltatjuk - ebben a képletben RÍ és R2 a fenti jelentésűek —, majd kívánt esetben az így kapott I általános képletű vegyületet átalakítjuk farmakoló- 15 giailag elfogadható savaddíciós sójává. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a II képletű savak egy klórozószerrel, például oxalilkloriddal, tionilkloriddal, foszgénnel vagy foszforoxikloriddal és egy 1-3 szénato- 20 mos alifás karbonsav N-di-(kevés szénatomos)-alkilszubsztituált savamídjával, például dimetilformamiddal vagy dimetilacetamiddal való reagáltatása során keletkező reakcióterméket használjuk fel a II képletű sav reakcióképes származékaként. 25 Egy további, előnyös eljárásváltozat szerint a II képletű savnak trifluor-ecetsavanhidriddel történő ••> reagáltatásával kapott vegyes anhidridet használjuk. Alkalmasak azonban a II képletű sav más reakcióképes származékai is, például a savklorid-hidroklorid, 30 a savazid, a karbodiirhiddel keletkező addíciós termék vagy a II képletű sav más savakkal, például kénsavval alkotott vegyes anhidridje. A III képletű vegyület valamely sójával való kondenzáció -30 és 0° közötti hőmérsékleten végezhető. Iners szerves oldószerként például acetonitril, kloroform, metilén-klorid, dimetil-formamid vagy ezek keveréke alkalmas, tercier szerves bázisként előnyösen piridin vagy homológjai használhatók. A találmány szerinti kondenzációt például úgy végezzük, hogy oxalüklorid és dimetil-formamid iners szerves oldószerrel, előnyösen acetonitriUel készült szuszpenziójáhdz -30 C°-on hozzáadjuk a ÍI képletű savat. A reakció azonban lényegében független a reagáló vegyületek hozzáadásának sorrendjétől. Az oldatot 1/2 óra hosszat 0°-on keverjük, majd -30°-on hozzáadjuk egy III képletű vegyület hidrokloridját és egy tercier szerves bázist, például piridint, az elegyet 0°-ra melegítjük, és még 2 Órát keverjük. Feldolgozása céljából a reakcióelegyet jégre öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokból ismert módon, adott esetben sója alakjában elkülönítjük az I általános képletű terméket. A kondenzáció másik lehetősége például abban áll, hogy a II képletű sav iners oldószerrel, előnyösen acetonitrillel készült szuszpenziójához -20°-on trifluor-ecetsavanhidridet adunk. Ugyanezen a hőmérsékleten való körülbelül 30 perces keverés után a keletkezett vegyes anhidridet egy tercier szerves bázis, például piridin, jelenlétében egy III általános 468101 1