168095. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzo [a,d] ciklopheptének előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. V. 9. (RI-508) Közzététel napja: 1975. VIII. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. 168095 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/02 C 07 d 57/12 Feltalálók: DR. HANKOVSZKY Olga vegyész 40% DR. HIDEG Kálmán vegyész 35% DR. PÄCSA Sándor mikrobiológus 25% Pécs Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti GyárRt. Budapest Eljárás új pirimidino- és l,4-diazepino[l,2-a]benzimidazol-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az l/a, I/b és I/c általános képletű új benzimidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására - mely képletekben Rí és R2 hidrogénatomot és/vagy metilcsoportot jelent. Azt találtuk, hogy az új vegyületek vírusszaporodást gátló tulajdonságúak. Számos közlemény jelent meg az irodalomban a benzimidazol-vázat tartalmazó vegyületek vírusszaporodást gátló hatásáról. A kutatások korai periódusában Thompson a benzimidazolnak a vaccinia-vírus szaporodását gátló hatását írta le, a vegyület azonban még igen magas koncentrációban is gyenge aktivitásúnak bizonyult [Thompson, R. L.: J. Immunol. (55), 345 (1947);Ref: C. A.: (41), 4829 (1947)]. Később a Bi2 vitamin szerkezetéből kiindulva az 5,6-dimetil-l-(a-D-ribofurazonil) benzimidazolnak és az 5,6-diklór-l -(a-D-ribofuranozil)-benzimidazolnak az influenza-vírus szaporodását gátló hatását vizsgálták [Bauer, D. J.: Brit. J. Exptl. Pathol. (36), 105 (1955), Tamm, I., Folkers, K., Horsfall, F. L. Jr.: Yale. J. Biol. Med., (24) 559 (1952)]. Ezek a vegyületek azonban in vivo kísérletekben nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket [Kissmann, H. M., Chüd, R. G., Weiss, M. J.: J. Am. Cnem. Soc, (79), 1185 (1957)]. A benzimidazolok körében legtöbbet vizsgált vegyület a 2-(a-hidroxibenzil)-benzimidazol (HBB), melynek a polio-vírus szaporodását gátló hatását 1958-ban írták le [Hollinshead, A. C. Smith, P. K.: J. Pharmacol. Exptl. Therap., 123, (54) (1958)]. A vegyület további részletes vizsgálatát más vírusokon is elvégezték [Eggers, H. J., Tamm, I.: Virology, (18) 426 (1962)]. 5 Más benzazol-{benztiazol, benzoxazol) származékok in vitro mérsékleten gátolják az influenza-vírus szaporodását [Váczi, L., Hadházi, Gy., Hideg, K., Gergely, L., Hankovszky, H. O., Tóth, F. D.: Acta virol. (12) 371 (1968)]. A benzimidazol-vegyületek 10 értékelhetően csak a picorna csoportba tartozó kis -RNS vírusokra hatnak [Eggers, H. J. Tamm, I.: Anual Reiew of Pharmacology vol. (6), 231 (1966)]. A találmány tárgyát képező, N-heterociklust tartalmazó benzimidazol-származékok közül az alábbiak 15 mutatnak jelentős vírusszaporodást gátló hatást: 1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-pirimido [ 1,2-a] benzimidazol, 2,3,4,10-tetrahidro-3-hidroxi-7,8-dimetil-l O-benzil-pirimido-[ 1,2-a] benzimidazol, 20 2,3,4,5-tetrahidro4-hidroxi-lH<l,4)diazepino[l,2-a]benzimidazol. A fenti vegyületek közül különösen kiemelkedik a DNS-t tartalmazó vírus szaporodását is gátló 1,2,3,4-tetrahidro-3-hidroxi-pirimido[ 1,2-a]benzimid-25 ázol. A vírusszaporodást gátló hatásra Millar és munkatársai módszerét alkalmaztuk [J. D. Millar, R. R. Roberto, H. Wulff, H.A. Wenner, D. A.Henderson: Bull. Wld. Hlth. Org. 41, 749-760 (1969)]. Eszerint a 30 vaccinia-vírus különböző PFU mennyiségével fertőz-168095 1
