168049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(ciklopropil-metilénoxi)- 3-klór-fenilecetsav előállítására

MAGYAR SZABADALMI 168049 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Jtrnil Bejelentés napja: 1975.1. 13. (IE-668) C 07 c 65/02 fjjjgt Olaszországi elsőbbsége: 1974.1. 14. (19 366 A/74) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1975. VIII. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. Feltaláló: PIFFERI Giorgio vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: I.S.F. S.p.A., Trezzano S/N Milánó, Olaszország Eljárás 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fenilecetsav előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a 4-(ciklopropil-metilén-OX0-3- klór-fenilecetsav, továbbá e vegyület gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett sóinak előállítására. A találmány szerint előállított 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fe- 5 nilecetsav és sói új vegyületek, amelyek értékes gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító aktivitással rendelkeznek. A szakirodalomból ismert néhány biológiailag aktív fenilecetsav-származék, amely minőségileg a 4-(cik- 10 lopropil-metílénoxi)-3-klór-fenilecetsavéhoz hasonló hatásspektrummal rendelkezik. A találmány szerint előállított új vegyület előnye az ismert származékokkal összehasonlítva az, hogy egyrészt kémiailag stabilabb a rokonszerkezetű fenilecetsav-származékoknál, 15 másrészt pedig a rokonszerkezetű vegyületeknél lényegesen nagyobb biológiai aktivitással és jobb terápiás indexszel rendelkezik. A 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fenilecetsavat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely 20 3-klór-4-hidroxi-fenilecetsav-(rövidszénláncú)-alkilésztert megnövelt hőmérsékleten, vízmentes körülmények között egy ciklopropil-metilén-halogeniddel reagáltatunk, majd a képződött észtert elszappanosítjuk. Ezzel az eljárással igen jó hozammal 25 állíthatjuk elő a kémiailag stabil, kristályos 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klór-fenilecetsavat. A leírásban a „rövidszénláncú alkilcsoport" megjelölésen 1-3 szénatomos, egyenesláncú, telített alifás csoportokat értünk. 30 Kívánt esetben a 4-(ciklopropil-metilénoxi)-3-klórfenilecetsavat gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen bázisokkal képezett sóivá alakíthatjuk. A sók közül példaként az alkálifém- és alkáliföldfém-sókat, így a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsót, az ammóniumsót, a rézsót, továbbá a nemtoxikus szerves bázisokkal, így bázikus aminosavakkal, például ornitinnel, lizinnel, argininnel vagy hisztidinnel képezett sókat említjük meg. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában ismertetjük. Példa 10,6 g 3-klór-4-hidroxi-fenilecetsav-metilészter, 13,5 g ciklopropil-metilénbromid, 13,8 g vízmentes kálium-karbonát és 200 ml aceton elegyét 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vízfürdőn, vákuumban lepároljuk, a maradékot 60 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldatot éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat hideg, híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 12,7 g szalmasárga, olajos 4-(ciklopropilmetilénoxi)-3-klór-fenilecetsav-metilésztert kapunk. A kapott terméket 27,5 ml etanol és 27,5 ml 2 n, vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez adjuk, az elegyet 2 órán át forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot hűtés 168049 1