167984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamycin S előállítására rifamycin O hidrolizise útján
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. X. 22. Olaszországi elsőbbsége: 1973. XI. 29. (31928 A/73) Közzététel napja: 1975. VIII. 28. Megjelent: 1976. X. 31. (AI-242) 167984 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/04 Feltalálók: Dr. PASQUALUCCI Carmine vegyész, Milánó, Dr. SCARPITTA Giuseppe vegyész, Pávia, BONFANTI Giovanni vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Archifar Industrie Chimiche del Trentino S.p.A. Rovereto, Olaszország Eljárás rifamycin S előállítására rifamycin 0 hidrolízise útján. 1 A találmány tárgya új eljárás rifamycin S előállítására rifamycin 0 hidrolízisével. Ismeretes, hogy a rifamycin S a rifamycin-osztály egyik tagja, amely olyan nagyhatású származékok (antibiotikumok) előállításának közbenső terméke, 5 mint a gyógyászati területen ismeretes rifampicin és rifamycin SV. Ez ideig rifamycin S előállítására a* 924 472 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban" közölt módszert használták, amely szerint a rifamycin S-t rifamycin 0-ból állítják elő egy glikolcsoport 10 hidrolízissel való eltávolítása útján, majd a rifamycin S-t alkalmas kezelés segítségével izolálják. A fenti szabadalmi leírás szerint a hidrolízist homogén fázisban, vizet, ásványi savat és vízzel elegyedő oldószert, mint metanolt vagy acetont, 15 tartalmazó elegyben hajtják végre. E módszer komoly hátrányokkal jár. így például a rifamycin 0 vízzel elegyedő oldószereket tartalmazó elegyekben való rossz oldékonysága következtében a reakció csak igen híg oldatokban hajtható végre. 20 Ezenfelül a fázis-homogenitás miatt úgy a sav mennyisége, mint a hidrolízis hőmérséklete kritikussá válik, mivel a rifamycinek lebomlanak, ha vízzel elegyedő oldószerek jelenlétében erős savakkal érintkeznek. Erre utal az a körülmény, hogy az idézett szabadalmi 25 leírásban a hidrolízist vagy pH 3-nál szobahőmérsékleten hajtják végre (ebben az esetben a reakcióidő 4 nap), vagy az antibiotikumra vonatkoztatva 25-szörös savmennyiséggel (ilyenkor alacsony hőmérséklet szükséges a lebomlás korlátozása cél- 30 jából és a reakcióidő körülbelül 8 órára csökken le. A találmány elsődleges célja, hogy rifamycin S előállításához olyan eljárásról gondoskodjék, amelynek során a riafmycin 0 hidrolízise nagy koncentrációk használata mellett valósítható meg és a sav mennyisége, s ezáltal a.bomlás veszélye erősen csökkenthető. A találmány másik célja, hogy a rifamycin S előállítására könnyen és rövid idő alatt végrehajtható eljárást adjon meg. Ezek a célkitűzések egyebekkel együtt olyan eljárással valósíthatók meg, amely szerint 60 000 gamma/ml-nél nagyobb koncentrációban oldjuk a rifamycin 0-t egy vízzel nem elegyedő klórozott szerves oldószer és egy vízzel elegyedő alkohol elegyében, 0°—30°C közötti hőmérsékleten, és a kezelt rifamycin 0 mennyiségére vonatkoztatva 0,1—1,5-szeres súlyarányú savat adunk az elegyhez. A hidrolízist heterogén fázisban hajtjuk végre, miközben a reakcióelegyet 40 perctől 3,5 óráig erőteljesen keverjük a fenti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vízzel legalább egyszer mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd terméket egy vízzel elegyedő alkohollal felvesszük, végül a rifamycin S kristályosítása céljából az oldatot lehűtjük. Fontos megjegyezni, hogy a vízzel nem elegyedő oldószernek alkohollal együtt történő használata a rifamycin 0 oldódását eredményezi és így az eljárás a rifamycin 0 nagy koncentrációja mellett hajtható végre. Ezenfelül a vízzel nem elegyedő oldószer 1
