167981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[N-(n-butil)-(terc-butil)-amino]2'-6'-acetoxilidid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. VI. 12. (AA-778) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1973. VI. 12. (369, 146) Közzététel napja: 1975. VII. 28. Megjelent: 1976. X. 31. 167981 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/50 Feltalálók: ADAMS Herbert J. F. vegyész, Worcester Massachusetts, ANDERSON Jon C. vegyész, Bergen, New Jersey, Jr. BLAIR Murray R. vegyész, Middlesex, Di RUBIO Robert L. vegyész, Worcester TAKMAN Bertil H. vegyész, Worcester, Massachusetts, Amerikai Egyesült Allamok Tulajdonos: Astra Pharmaceutical Products, Inc., Worcester, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2-[N-(n-butil)-(terc-butil)-amino]-2',6'-acetoxüidid előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a helyi érzéstelenítő hatású I képletű új 2-[N-(n-butü)-terc-butil)-amino]-2', 6'-acetoxilidid és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Eddig két acilxilidid helyi érzéstelenítőszer volt 5 forgalomban, a „Marcaine" néven ismert A képletű N-(n-butil)-pipekolil-2,6-xilidid vagy bupivakain és a „Xylocaine" néven ismert B képletű dietilaminoaceto-2,6-xilidid vagy lidokain. A bupivakain érzéstelenítő hatása tartósabb, de hátránya, hogy izgatja a 10 szöveteket, a lidokain nem izgatja a szöveteket, de helyei érzéstelenítő hatása nem tartós. Egyéb forgalomban levő helyi érzéstelenítők: a „Citanest" néven ismert a-propilamino-propiono-2-toluidin vagy prilokain,az „Endocaine" és „Dynacaine" 15 néven forgalomba hozott a-pirrolidino-aceto-2,6-xilidid vagy pirrokain és a „Carbocaine" néven forgalomban levő N-metil-pipekolil-2,6-xilidid vagy mepivakain. Ezeknek a szereknek a helyi érzéstelenítő hatása rövid tartamú. 20 A találmány szerinti új helyi érzéstelenítő hatása szokatlanul tartós és erős, viszont a szöveteket izgató hatása és akut toxicitása kielégítően csekély. Az I képletű vegyület különösen előnyös tetrodotoxin, dezoxitetrodotoxin és szaxitoxin biotoxi- 25 nokkal kombinálva, mert az ilyen kombinációk hatása rendkívül tartós. Az I képletű vegyület és farmakológiailag elfogadható sói előállítására egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben X halogénatomot, előnyösen 30 klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — a III képletű vagyülettel reagáltatunk. Az előállítási eljárás változatai a következők lehetnek: a) n-butilaldehidet terc-butilaminnal és hidrogénnel reagáltatunk, majd a kapott N-(n-butil)-(terc-butil)-amint 2-jód*2',6'-acetoxilididdel reagáltatjuk; b) N-(n-butil)-(terc-butil)-amint nátrium- vagy káliumjodid vagy alkalmas kvaterner ammóniumjodid jelenlétében 2-klór- vagy 2-bróm-2',6'-acetoxilididdel reagáltatunk; c) n-butiraldehidet katalizátor jelenlétében tercbutilaminnal és hidrogénnel reagáltatunk, és a keletkezett N-(n-butil)-(tercbutil)-amint nátrium- vagy káliumjodid vagy egy alkalmas kvaterner ammóniumjodid jelenlétében 2-klór- vagy 2-bróm-2',6'-acetoxilididdel reagáltatjuk; d) N-(n-butil)-(terc-butil)-amint 2-jód-2',6'-acetoxilididdel reagáltatunk. A farmakológiailag elfogadható savaddiciós sók az I képletű bázisnak egy megfelelő savval való reagáltatásával állíthatók elő. A találmány szerinti I képletű vegyület szokásos módon és szokásos adagolással helyi érzéstelenítőként alkalmazható. A bázist farmakológiailag elfogadható sói, például hidrokloridja, tartarátja vágy citrátja alakjában szokásos módon alkalmazhatjuk. Azonkívül a I képletű vegyületet tetrodotoxin vagy szaxitoxin biotoxinnal kombinálva alkalmazva hosszú ideig tartó helyi érzéktelenítést érhetünk el. 167981 1