167952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-vinkamin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV. 13. Franciaországbeli elsőbbsége: 1972. IV. 14. (72-13135) Közzététel napja: 1975. VIII. 28. Megjelent: 1976. IX. 30. (RO-723) 167952 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/06 Feltalálók: dr. MARTEL Jacques mérnök, Bondy, COSTEROUSSE Germain mérnök, Vernouillet, Franciaország Tulajtionos: Roussel Uclaf cég, Párizs, Franciaország Eljárás (+)-vinkamin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás (+)-vinkamin előállítására. A találmány közelebbi tárgya eljárás (+)vinkamin előállítására eburnamoninból. Ismeretes, hogy a (+)-vinkamin a Vinca növénynemzetség számos fajából elkülöníthető, így például 5 előállítható a Vinca minor L-ből. A dl-vinkamin a Tabernaemontano rigidában fordul elő. Az is ismert, hogy a vinkamin rendkívül értékes gyógyászati hatással rendelkezik: egyrészt javítja az agyszövet oxigénellátását és így elősegíti az idegszövet megfelelő 10 működését, másrészt tágítja az agyi kapilláris ereket és ezáltal helyreállítja ezek vérkeringését. A vinkamint éppen ezért agyi keringési panaszok, cerebroszklerózis, koponyasérülések következtében fellépő öntudatvesztés és akut agyi elégtelenség következményeinek 15 kezelésére alkalmazzák. A dl-vinkamin szintetikus előállítása úgyszintén ismert. A vegyületet Kuehne [ J. Am. Chem. Soc. 86 2946 (1964) és a 3 454 583. lajstromszámú USA-szabadalmi leírás] szerint úgy állítják elő, hogy az „A" 20 képletű négygyűrűs vegyületet p-nitrozodimetilanilinnel és trifenilmetilnátriummal, majd sósavval kezelik. A kapott elegy a végterméken kívül dl-epivinkamint is tartalmaz, a dl-vinkamin csak igen kis hozammal különíthető el. 25 Egy másik eljárás szerint [K. H. Gibson és munkatársai, Chem. Comm. 799. 1400 (1969)] dl-homoeburnamonint ötlépéses szintézissel alakítanak át dl-vinkaminná. Az eljárás kiindulási anyagát azonban szintén soklépéses szintézissel kell előállítani trip- 30 taminból és 2-etoxikarbonil-2-etil- ciklopentanonból. A fenti eljárásokkal — számos lépés után — több izomert tartalmazó végtermék készíthető. Racém vagy optikailag aktív vinkamin előállítását a 765 006. lajstromszámú belga szabadalmi leírás ismerteti. A találmány tárgya az új eljárás (+)-vinkamin előállítására. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a szokásos metilezési eljárásokkal, így például diazometános kezeléssel sztereospecifikusan (+)-vinkaminná alakítható (+)-vinkaminsavat egyszerűen előállíthatjuk oly módon, hogy (+)-[3a 16a]-14a-etinil-eburnán-14|3-olt egy oxidálószerrel kezelünk. Az így kapott (+)vinkaminsavat minden további tisztítás nélkül meti,lezhetjük (+-vinkaminná. A találmány szerint tehát oly módon állíthatunk elő (+)-vinkamint, hogy (+)-[3a, 16a]-14a-etinileburnán-14|3-olt oxidálószerrel, és pedig kaliumpermanganáttal, ózonnal, krómsavanhidriddel vagy perecetsavval kezelünk, és a kapott (+)-vinkaminsavat ismert módon metilezzük. A találmány szerinti eljárásban oxidálószerként előnyösen kálium-permanganátot használunk. Oxidálószerként adott esetben ózont, krómsavanhidridet vagy perecetsayat is használhatunk. A kiindulási vegyületként használt (+)-[3a, 16a]-14a-etinil-eburnán-140-olt (-)-eburnaminonból állítjuk elő, úgy, hogy e vegyületet etinilmagnéziumhalogeniddel reagáltatjuk. Etinilmagnéziumhalogenidként előnyösen etinil-167952 1