167850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-demetilamino-6-demetil- 6-dezoxitetraciklin (minocyclin) előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. IX. 17. Olaszországi elsőbbsége: 1972. IX. 18. (29 328 A/72) Közzététel napja: 1975. VI. 28. Megjelent: 1977. II. 28. (SO—1098) 167850 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/19 '••/ Feltalálók: Bernardi Luigi vegyész, Milánó, Colonna Vincenzo vegyész, S. Cesario, De Castiglione Roberto vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Societa Farmaceutici Italia, Milánó, Olaszország Eljárás 7-dimetilamino-9-demetil-6-dezoxitetraciklin (Minocyclin) előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás az I képletű 7--dimetilamino-6-demetil-6-dezoxitetraciklin (Minocyclin) és e vegyület gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóinak az előállítására oly módon, hogy az V képletű 6-demetil-6-dezoxitetraciklint a 9-es hely- 5 zetben szelektíven alkilezünk terc-butanollal vagy izobutilénnel metánszulfonsav jelenlétében és adott esetben valamely alkalmas oldószerben (például hexametilfoszforsavtriamidban, dioxánban vagy dimetoxietánban), a keletkező IV képletű 9-terc-butil-6-demetil-6- 10 -dezoxitetraciklint a 7-es helyzetben nitráljuk valamely erős sav, előnyösen fluorhidrogénsav, trifluorecetsav vagy metánszulfonsav jelenlétében és az így kapott III képletű 9-terc-butil-7-nitro-6-demetil-6-dezoxitetraciklint izoláljuk, feloldjuk valamely alkoholban és re- 15 duktív alkilezésnek vetjük alá, formaldehid és valamely nemesfém-katalizátor, például platina vagy palládium jelenlétében és a kapott II képletű 9-terc-butil-7-dimetilamino-6-demetil-6-dezoxitetraciklinről trifluormetánszulfonsav segítségével lehasítjuk a 9-es helyzetű terc- 20 -butil-csoportot, majd adott esetben az I képletű vegyület gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóit képezzük. A találmány szerinti eljárást az A reakcióséma szemlélteti. 25 A találmány szerinti eljárás során kapott közbenső (II, III, IV képletű) vegyületek újak, és felhasználhatók gyógyszerekként. Számos eljárás ismert a 7-es helyzetben nitro-, amino-, monoalkilamino- vagy dialkilamino-csoportot tártai- 30 mázó tetraciklin származékok előállítására. (Lásd például J. J. Beereboom és munkatársai, J. A. C. S., 82, 1003. (1960); J. H. Boothe és munkatársai, J. A. C. S, 82, 1253. (1960); és a 3 338 963, 3 148 212 és 3 226 436 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). Az irodalmi adatok alapján a 7-es helyzetben amino-, monoalkilamino- vagy dialkilamino-csoportot tartalmazó tetraciklin-származékokat a megfelelő 7-es helyzetű nitro-származékon keresztül kell előállítani. Ez igen nagy hátrányt jelent, mivel a szabad 7-es és 9-es helyzetekkel rendelkező tetraciklin-származékok nitrálása a 7-nitro- és a 9-nitro-származékok keverékéhez vezet, ahol is a 9-nitro-származék van túlsúlyban. A két izomer elválasztása — már csak azért is, mert a számunkra hasznos termék van kisebb mennyiségben jelen — igen nehézkesen megoldható feladat. Éppen ezért a gyógyászati szempontból igen értékes vegyületek, például a 7-dimetilamino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin, az előállítás magas költségei miatt nehezen volt hozzáférhető. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 7-es helyzetben szubsztituált tetraciklin-származék magas kitermeléssel és egységes termékekként igen előnyösen állítható elő az előbb említett IV képletű vegyületből, amelynek a 7-es helyzete szabad. E vegyület szelektív alkilezése a 9-es helyzetben szelektívvé teszi a 7-es helyzetű elektrofil szubsztitúciót, a nitrálást. A találmány szerinti eljárás előnye nyilvánvalóvá 167850 1