167750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-demetil vindolin vagy N-demetil-vinblasztin előállítására vindolin vagy vinblasztin streptomyces albogriseolus-szal végzett demetilezésével

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG -A SZABADALMI LEÍRÁS 167750 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1974. IX. 18. (El—565) Bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1973. IX. 19. (398, 724) Közzététel napja: 1975. VII. 28. Megjelent: 1977.1. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 b 29/02 C 12 d 13/00 13/02 Feltalálók: Brannon Donald Ray vegyész, Pittsboro, Neuss Norbert vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás N-demetil-vindolin vagy N-demetil-vinblasztin előállítására vindolin vagy vinblasztin Streptomyces albogriseolus-szal végzett demetilezésével i A találmány tárgya eljárás a II általános képletnek megfelelő N-demetil-vindolin — ahol R hidrogénatom és R' hidrogénatom — vagy N-demetil-vinblasztin — ahol R hidrogénatom és R' III képletű csoport — előállítására, 5 A találmány szerinti eljárás során a II általános képletnek megfelelő vindolint, illetve vinblasztint — ahol R jelentése metilcsoport és R' a fentiekben megadott — Streptomyces albogriseolus NRRL 5748 törzs süllyesztett-fermentációjával nyert tenyészléhez adva demetilez- 10 zük, majd az előállított N-demetil-vegyületet elkülönítjük a tenyészlétől. Több, a Vinca rosea-ból nyerhető, természetesen előforduló dimer alkaloid hatásosnak bizonyult állatok kísérletes rosszindulatú daganatainak kezelésekor. Ezek 15 például a leurozin, vinkaleukoblasztin (vinblasztin vagy VLB), leurozidin (vinrozidin) és a leurokrisztin (VCR vagy vinkrisztin). Ezen alkaloidok közül kettőt, a vinblasztint és a vinkrisztint a rosszindulatú daganatok, különösen az ember leukémiás és hasonló megbetegedé- 20 seinek kezelésére hozták forgalomba. A vinblasztin és a vinkrisztin szerkezetét a dimer indol-alkaloidák hagyományos számozási rendszerével együtt az I általános képleten adjuk meg. Ha az I általános 25 képletben R metilcsoport, úgy a vinblasztinról, míg ha R formilcsoport, úgy a vinkrisztinről beszélünk. Az I általános képletű vegyületnek az ábra alsó részén bemutatott részét általában vindolincsoportnak nevezzük, így a vinblasztin egy 15-szubsztituált vindolin 30 és a vinkrisztin egy módosított (nem 1-metil-, hanem 1-formil-) 15-szubsztituált vindolin-származék. Az N-demetil-vinblasztin (1-demetil-vinblasztin) vagy deformil-vinkrisztin szintén 15-szubsztituált módosított vindolin-származék. E vegyületet a 3 354 163 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Ugyancsak ismerteti e vegyületet a 793 737 sz. belga szabadalmi leírás is, mint a vinkrisztin vinblasztinból krómsavas oxidációval történő előállításának melléktermékét. A 15-szubsztituált vindolinok előállítására a vindolint különböző vindol-származékokkal, például perivinollal, 18-hidroxi-bogaminnal vagy vobazinollal reagáltatják. A vindolin Streptomyces albogriseolus-szal, más metabolitok előállítására kivitelezett fermentációját Mallet és munkatársai írják le az 1967-ben Pittsburghban (Pa.) tartott, az American Chemical Society által rendezett 151. kongresszus összefoglalójában. Az N-demetil- (l-demetil)-vindolint ezideig nem írták le. A Streptomyces albogriseolus (A 17178) mikroorganizmust letétbe helyeztük a Northern Regional Research Laboratory, Peoria, Illinois, törzsgyűjteményében, ahol az NRRL 5748 sorszámot kapta. A mikroorganizmus teljes leírását az Antibiotics and Chemotherapy, 4, 653—656 (1954) és az Int. J. Syst. Baet, 18, 279—392 (1962) folyóiratokban találhatjuk meg. A találmány szerinti eljárás indol-alkaloidok demetilezésére sokkal általánosabban alkalmazható, mint az 167750 1