167706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-származékok vízoldható glicirrhizinsavas sóinak illetőleg komplexeinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. V. 22. (BA—2930) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1972, V. 24. (256 406) Közzététel napja: 1975. VII. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. 167706 Nemzetközi osztályozás: A 61 k 27/10 •käk ^«*»«L—.-*» Feltaláló: Dr. Blasina Pietro vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Laboratorio Chimico Farmaeeutico Dr. P. Blasina S.r.L., Milánó, Olaszország Eljárás tetraciklin-származékok vízoldható glicirrhizinsavas sóinak illetőleg komplexeinek előállítására A találmány tárgya eljárás tetraciklin-származékok, mint 4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,5,10,12a-pentahidroxi-6-metilén-l ,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid (metaciklin), 4-(dimetilamino) -l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,5,10,12,12a- 5 -pentahidroxi-6-metil-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid (doxiciklin), 7-klór-4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a, 6,ll,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid (dimetilklórtetraciklin), 4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahid- 10 ro-3,lQ,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid (saniciklin) és 4,7-bisz-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid (minociklin) glicirrhizinsavas vízoldható sójának illetőleg 15 komplex származékának előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy glicirrhizinsavat a kívánt tetraciklin-származékkal egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében 1 :1—30 :0,5—3/0 mólarányban reagáltatjuk, majd a kapott sót illetőleg 20 komplexet liofilizáljuk vagy szűréssel elkülönítjük. A felsorolt tetraciklin-vegyületeket az alábbi szabadalmi leírások ismertetik: 2 984 686; 3 200 149; 2 878 289; 3 160 661 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a 696 488 25 számú belga szabadalmi leírás. Kiindulási anyagként felhasználható továbbá a tetraciklin, klór-tetraciklín, oxi-tetraciklin is, A glicirrhizin sav C42H62O16 összképlettel rendelkezik, és mint ismeretes, a Glicirrhiza glabra nö- 30 vényből extrahálják. (Helv. Chim. Acta 400, 1921) Szerkezetét Trippet és munkatársai határozták meg (J. Chem. Soc. 1983,1950.), Ismeretes, hogy a tetraciklin vegyületek két hátránnyal rendelkeznek. Kellemetlen keserű ízük van, továbbá vízben és sósav-oldatban rosszul oldódnak. Az orálisan beadható tetraciklin-tartalmú gyógyászati készítményeket szirup vagy elixír formájában készítik el és a kellemetlen íz elfedésére édesítő- és ízanyagokat alkalmaznak. A hatóanyag rossz oldékonysága következtében használat előtt az üveg tartalmát erélyes rázassál homogenizálni kell, amely előírást gyakran mellőzik. Ismeretes továbbá, hogy az injekció formájában beadható tetraciklin-készítmény előállítására a tetraciklineket Mannich-bázissá kell alakítani. Az átalakítás és a Mannich-bázis elkülönítése további nehézségeket jelent. Meglepő módon azt találtuk, hogy a tetraciklin antibiotikumokból glicirrhizin savval, vízoldható só és komplex készíthető, ha a komponenseket megfelelő mólarányban egy széles pH határon belül alkalmazzuk. Az így kapott származékok édes és kellemes ízűek. Az előállított sók és komplexek kellemes édes ízűek, következésképpen alkalmasak arra, hogy orális készítményekbe, célszerűen a gyermekgyógyászatban felhasználást nyerjenek. A sók és komplexek kiváló vízoldékonysága lehetővé teszi, hogy parenterális célokra steril vizes ol-167706 1