167606. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás természetes anyarozsalkaloid-származékok előállítására

SZABADALMI 167606 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY J^lfp%. Nemzetközi osztályozás: raÄ C 07 d 43/20 l|gf Bejelentés napja: 1972. VIII. 1. (GO-1210) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1975. VI. 28. Megjelent: 1978. X. 5. Feltalálói k): Magóné Karácsony Erzsébet, oki. vegyész, Balogh Tibor, oki. vegyészmérnök, Wolf Lajos, oki. gyógyszerész, dr. Láng Tibor, oki. vegyészmérnök, dr. Uskert Andorné, oki. vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest / Üj eljárás természetes anyarozsalkaloid-származékok előállítására A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű, a 9,10-helyzetben telített kötést tartalmazó anyarozsalkaloidok illetve alkaloidkeverékek és azok sóinak előállítására - a képletben Rj hidrogénatomot vagy metil-csoportot, R2 a (III), (IV), (V), vagy (VI) 5 képletű polipeptid-csoport valamelyikét jelenti. Ismeretes, hogy az ergolinvázas vegyületek a gyógyászatban igen fontos szerepet töltenek be. A legrégebben ismert vegyület-csoport tagjai az először anyarozsból izolált ergotamin, ergokriptin, ergokrisz- 10 tin és ergokornin. E vegyületek valamennyien lizergsavamidok, melyekben az amid-csoport különböző aminosavakat tartalmazó tripeptid. Az ergotamin és ergotoxin (ergokriptin, ergokrisztin, ergokornin) előállítására fermentációs techno- 15 lógiát is kidolgoztak, sőt a tripeptid-molekularész szintézisének megoldásával e vegyületek félszintetikus előállítása is ismert. Különböző terápiás előnyök elérése — elsősorban nem-kívánatos idegrendszeri hatások elkerülése — 20 érdekében a fenti un. természetes lizergsav-peptidek lizergsawáza 9,10-helyzetű kettős kötésének hidrogénezését is elvégezték. Az l-es helyzetben metilezett 9,10-dihidro-anyarozs-alkaloidok vaszkuláris fejfájások például migrénes rohamok megszüntetésére, vala- 25 mint perifériás vérellátási zavarok kezelésére, továbbá kórosan magas-vérnyomás csökkentésére használhatók. A természetes anyarozsalkaloidok-származékainak előállítására A. Stoll és A. Hofmann ismertetnek 30 eljárást (Helv. Chim. Acta 26, 2070 (1943), ill. 129.061 sz. magyar szabadalmi leírás). Az eljárás szerint a 9,10-es helyzetű kettős kötés redukcióját hidrogénnel palládium-tapló, vagy csontszenes palládium jelenlétében 20-30 atmoszféra nyomáson végzik. Az eljárás hátránya, hogy a reakciót nyomás alatti berendezésben kell megvalósítani, a reagáltatás igen hosszú (24-30 órás) időtartamot vesz igénybe. Az eljárás további hátránya, hogy drága és nehézkesen regenerálható katalizátort igényel, valamint a kitermelések is ingadozóak, különösen az ergotoxin esetében (lásd idézett leírás 3. példa: 60-80%). A fenti eljárás nyers természetes anyarozsalkaloidextraktumok hidrogénezésére teljesen alkalmatlan. A 192 546 sz. osztrák szabadalmi leírás a fenti hátrányokat palládium-oxid-hidrát-katalizátor és dioxán-metanol-oldószerelegy alkalmazásával kívánja kiküszöbölni. Az eljárás legfőbb hátránya az, hogy csak kifogástalan tisztaságú (gyógyszerkönyvi minőségű) kiindulási anyagból tudnak megfelelő kitermelést elérni. Jól ismert a szakirodalomból az, hogy a kiindulási anyagokként használt anyarozs-alkaloidok ilyen igényű tisztítása igen nagy (35-50%) veszteséggel jár. így a fenti szabadalmi leírásban megadott 90%-os kitermelés valójában csak 45-66%-os kitermelésnek adódik. Az eljárás további hátránya, hogy a felhasznált oldószerelegyben a lizergsäv-peptidek izomerizálódnak (lásd például: 129 061 sz. magyar szabadalmi leírást), így az eljárással kapott termék nem egységes és további átdolgozásra szorul. A 205 676 sz. osztrák szabadalmi leírás szerint a 167606