167596. lajstromszámú szabadalom • Amino-CEF-3-AM-4-karbonsav-származékok előállítására és izolálására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XI. 12. (EI-504) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok, 1972. XI. 13.(306 130) 1973. IX. 19. (398 725) Közzététel napja: 1975. V.28. Megjelent: 1978. V.5. 167596 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltaláló: Jackson Billy Grinnell vegyész, Stamper Martha Carolyn vegyész, Bottorff Edmond Milton vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, * Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-(5-amino-adipoil)-amino-cef-3-em4- karbonsav-származékok előállítására és izolálására 10 A találmány tárgya eljárás 7-(5-amino-adipoil> amino-cef-3- em-4-karbonsav- származékok elkülönítésére a fementlevekből származó poliszacharid és fehérjeszerű szennyeződésektől, a találmány továbbá magában foglalja az ilyen származékok előállítását. Ezek az új származékok [a továbbiakban N-(4--klór-benzoil)- és az N-(2,4-diklórbenzoil)- cefalosporin C-származékok] kiindulási anyagokként alkalmazhatók 7-amino- cefalosporin-származékokat eredményező hasítási eljárásokban; valamint 7-amino-cefalosporin típusú vegyületek és cefalosporin antibiotikumok, mint amilyen a cefalotin, cafaloridin és cefalexin, előállítására használhatók. A fermentációs úton előállított cefalosporin C a (III) áltáános képlettel jellemezhető, mely képletben R jelentése HOOC-CH(NH2)-(CH

2

)3-képletű

15 csoport. Ez a vegyület 7-(5'-amino-adipamido)- cefalosporinsavként is ismertes. Gyenge antibiotikus hatása van, azonban fontos fonásként szolgál a cefalosporin C alapvegyület, azaz a (IV) képletű 7-amino-cefalosporánsav (7CCA) előállítására. A IV képlet a 20 vegyületet ikerion alakban ábrázolja, bár anionos és kationos sói egyaránt képződhetnek és felhasználhatók. Antibiotikumok, mint amilyen- a cefalotin és a cefaloridin a 7-ACA-ból ismert módszerek szerint készíthetők. A 7-ACA—nak különféle származékai 25 készíthetők el oly módon, hogy a 7-ACA— 7-amino-csoportját egy alkalmas acilezőszerrel reagáltatjuk, mint például egy savval, valamilyen savhalogeniddel, vagy bármilyen más reakcióképes származékkal és/ vagy a 3-as helyzetű acetoxicsoportot bármilyen ** 167596 alkalmas nukleofil csoporttal helyettesítjük az irodalomban már jól ismert módon. Látható, hogy a cefalosporin C értékes fermentációból származó antibiotikum és különös érdeklődésre tart számot más, hatékonyabb antibiotikumok előállításánál alkalmazható kiindulási anyagként. Amint azt már fent említettük, a találmány részben egy tisztítási módszert tartalmaz, olyan nyers cefalosporin C típusokra, melyeket vizes fermentlevekből, részlegesen tisztított fermentlevekből vagy „gyanta eluátumok"-ból nyertünk, vagy azokban jelen vannak. Ezt részben úgy valósítjuk meg, hogy a cefalosporin C típusú vegyületeket átalakítjuk a megfelelő N-(4-klórbenzoil)- vagy N-(2,4-diklórbenzoií)származékká és ezt még a 7-aminoadipoil-csoportnak a cefalosporin C-ről való lehasítása előtt hajtjuk végre. A „cefalosporin C típusú" vegyületek kifejezésen cefalosporin C és cefalosporin C-hez hasonló vegyületeket értünk, mint amilyen a dezacetil-cefalosporin C, a dezacetoxi-cefalosporin C és a 3-metiltiometil-cefalosporin C, melyek mindegyike ismert fermentációs eljárások szerint állíthatók elő. A nyers cefalosporin C melyet a találmány szerinti eljárással kezelünk, bármely formában és/vagy a tisztítás bármelyik fokozatában lehet. így például visszanyert nyers szilárd anyag formájában, amely poliszacharidot és fehérjeszerű szennyeződéseket tartalmaz. A cefalosporin C előfordulhat vizes fermentlében is. Ez a lé lehet olyan, amelyet már alávetettünk pH-kezelésnek, vagy még nem amelyhez hozzáadtunk már szűrési segédanyagokat, vagy még nem, és