167595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavszármk előállítására 7-acilamido-cef-3-ém-4 karbonsavszármk 7-karboxamido-csoportjának hasításával

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV.26. (EI-472) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1972. V.l.-249 293,249 294 Közzététel napja: 1975.VI.28. Megjelent: 1978. V.5. 167595 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltaláló: Higgins Haivey M.Jr., vegyész, Danville, Fitzsimmons Jon Woodtow, vegyész, Hayes Harold Barnard, vegyész, Abel Ronal Gene, vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-amino-cef-3-em -4-karbonsavszármazékok előállítására 7-acilamido-cef-3-em-4 -karbonsavszármazékok 7-karboxamklo-csoportjának hasításával 1 A találmány tárgya eljárás 7-amino-cef-3-em 4-karbonsavszármazékok előállítására az (I) általános képletű 7-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav- származékok 7-karboxamido-csoportjának hasításával, amely képletben R olyan aminoadipoilcsoportot jelent, ahol az aminocsoport 1-8 szénatomos alkanoil-, 6-12 szénatomos aroil-,1—4 szénatomos alkiloxikarbonil-, 6—12 szénatomos ariloxi-karbonilcsoporttal, vagy olyan védőcsoporttal van védve, amely halogénatommal, nitro- vagy 1-3 szénatomos alkiloxicsoporttal szubsztituált; R lehet 2-8 szénatomos alkanoil-, 2-8 szénatomos a-mono- vagy dihalogénaUcanoilcsoport is, valamint (II), (III) és (IV) általános képletű csoport is, amely képletekben Y oxigénatomot, kénatomot vagy szén-szén kötést jelent; n egész szám, melynek értéke 0, 1,2 vagy 3 lehet, de ha Y oxigén- vagy kénatomot jelent, akkor n értéke legalább 1; m egész szám, értéke 1,2 vagy 3; Q amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport, R lehet továbbá a cefalosporin készítéshez használt penicillinből származó acilcsoport is; X jelentése 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, 2-6 szénatomos tioalkanoiloxi-, 6-12 szénatomos tioaroiloxi-, hidroxils merkaptocsoport, hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkoxi-tionokarboxiltio-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkitliocsoport lehet; Rj pedig hidrogénatom, alkálifématom vagy karboxüészterező csoport, amely 2,2,2-triklóretil-, p-nit-167595 10 15 20 25 30 robenzil-, fenacil-, benzhidril-, terc-butil-és p-metoxibenzil-csoport lehet. A molekulában mindegyik amino-, karboxil-, hidroxil- és merkaptocsoport le van blokkolva egy blokkoló reagenssel, a leblokkolt cefalosporint egy halogénező anyaggal kezeljük, ilymódon a cefalosporin 7-karboxamido-csoportját iminohalogeniddé alakítjuk. Az iminohalogenidet alkohollal kezelve iminoétert kapunk, az iminoétert hidrolizálva egy 7-aminocsoport keletkezik. A találmány szerinti javított eljárás előnye, hogy a karboxilcsoport védő reakciót és a karboxamid lehasítási reakciókat meghatározott szerves oldószerben végezzük, amely tetrahidrofurán, bisz-(2-metoxietil)-éter, 2-metoxietil-acetát, etilénglikol-diacetát, 1,4-dioxán, 1,3-dioxán lehet, vagy ezek vízzel elegyíthető szerves folyékony keverékei. A találmány tárgya ezenkívül eljárás olyan cefalosporin vegyület hasítására, ahol R jelentése R2

-C(0)-csoport, ahol az R2

-C(0)-csoport a lehasítandó karboxilacilcsoport; X hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, 1-6 szénatomos alkiloxi- vagy 1-6 szénatomos alkiltiocsoport lehet; Rj jelenthet hidrogénatomot vagy alkálifemkationt. Az eljárás során az (V) általános képletű 7-aminocefalosporin mag keletkezik oldat, só, vagy annak szolvatált formájában. A halogénező ágens hozzáadása előtt a tetrahidrofuránt, bisz-(2-metoxietil)-étert, 2-metoxietil-acetátot, etilénglikol-diacetátot, 1,4-dioxánt vagy 1,3-dioxánt tartalmazó közegbe katalitikus mennyiségű kinolint, izokinolint, 3-piko-