167594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkiltiometil-7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja Elsőbbsége: 1972. XII. 22. (EI-450) Amerikai Egyesült Államok: 1971. XII. 23.-211692-Közzététel napja: 1975. VI. 28. Megjelent: 1978. V.5. 167594 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltaláló: Wright Ian Glaisby, vegyész, Greenwood, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-alkiltiometil-7- acüamino-cef-3- em-4- karbonsav- származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a 3-alkiltiometil-7-acilamino-cef- 3-em4- karbonsav-származékok eddiginél hatékonyabb előállítására. A 734 532 és 734 533 számú belga szabadalmi leírás olyan (I) általános képletű 3-alkiltiometilcefalosporinokat ismertet, ahol R acilcsoport és R1 alkilcsoport; a vegyületet a cefém-nevezéktan szerint 3-alkütiometil -7-acilamido-A3 -cefém -4-karbonsavnak nevezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket - a fenti számú belga szabadalmi leírások szerint - úgy állítják elő, hogy a megfelelő 3-acetoximetil-7- acilamido-A3- cefém-4-karbonsavat egy alkántiollal reagáltatják, a 3-metiléncsoporthoz kötött acetoxicsoportot így a megfelelő alkiltiocsoporttal helyettesítik. A reakciót az A reakcióegyenlettel mutatjuk be, ahol a (II) általános képletű vegyületet alkántiollal reagáltatva egy (III) általános képletű vegyületet állítunk elő. Az A reakcióegyenlet szerinti reakció kapcsán felmerülő legnagyobb nehézség, hogy a 3-alkiltíometil- származék alacsony, általában 30%-os, vagy még alacsonyabb kitermeléssel különíthető el. így a folyamat gazdaságossági szempontból előnytelen. A találmány' tárgya egy olyan új és továbbfejlesztett eljárás, amivel a 3-alkanoiloximetil -7-acilamidocefalosporinok alkántiolokkal való reagáltatásakor keletkező 3-alkiltiometil -7-acilamidocefalosporinok kitermelése növelhető. Ügy találtuk, hogy meglepő módon, a 3-alkiltiometil- 7-acilamidocefalosporinok kitermelése lénye-167594 gesen növelhető, ha a reakciót bizonyos szervetlen sók, például bromidok, jodidok, nitrátok, szulfátok, tiocianátok stb., előnyösen jodidionok jelenlétében, vizes reakcióelegyben végezzük. A sók jelenléte a reakcióelegyben a kitermelést kétszeresére vagy több-5 szőrösére növeli. Mivel a reakciót vizes elegyben égezzük, előnyösen vízben igen jól oldódó alkálifém- (például litium, natrium, kálium stb.), alkáliföldfém- (például kalcium, bárium stb.), vagy ammóniumjodidot használunk. Ugyanakkor, a szakember számára érthető módon, más, a periódusos rendszer I és II oszlopába tartozó fémekkel, vagy az ammóniával alkotott, vízben oldódó bromid-, jogid-, nitrát-, szulfát- vagy tiocianátsók közül másokat szintén használhatunk. A találmány szerinti eljárás kivitelezésekor jiem használhatunk olyan sót, amely elősegíti a cefalosporin bomlását, vagy előnytelenül reagál az alkántiolokkal. Nem használunk például olyan sókat, amelyek vizes oldatának pH-ja 9,0 felett vagy 2,0 alatt van, mivel ilyen szélsőséges pH-értékeken a cefalosporinok gyorsan bomlanak. Hasonlóan, nem használunk olyan fémeket, amelyek ionjai katalizálják a 0-laktám-gyűrű felnyflását. Ugyancsak kerüljük azoknak a szervetlen sóknak a használatát, amelyek diszulfidokká vagy más vegyületekké oxidálhatják az alkántiolokat, továbbá azokét, amelyek a tiolvegyületekkel reagálva oldhatatlan komplexeket képeznek. Anélkül, hogy elméleti vagy a hatásmechanizmusra vonatkozó meggondolásokkal szűkítenénk a találmány oltalmi körét, megemlítjük, hogy a sók hatása a 10 15 20 25 30
