167444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-kaboxamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav -származékok 7-karboxamido csopjának hasítása útján 7-amino-3-metil-cef-3- ém-4-karbonsav -származékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG «#^ OESZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI 167444 LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1973. IV. 26. (EI-541) C 07 d 99/24 Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. V. 01. (249 293 és 249 294) Közzététel napja: 1975. V. 28. Megjelent: 1976. X. 30. Feltalálók: Higgins Harvey M. Jr. vegyész, Danville, Fitzsimmons Jon Woodrow vegyész, Hayes Harold Bernard vegyész, Abel Ronald Gene vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-karboxamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok7-karboxamido-csoportjának hasítása útján 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű cefalosporinok (7-karboxamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok) 7-karboxamino-csoportjának lehasítására, amely képletben R olyan aminoadipoilcsoportot jelent, ahol az aminocsoport 1—8 szénatomos alkanoil-, 6—^szénatomos aroil-, 1—4 szénatomos alkiloxikarbonil-, 6-12 szénatomos ariloxikarbonilcsoporttal, vagy olyan védőcsoporttal van védve, amely halogénatommal, nitro- vagy 1—3 szénatomos alkiloxicsoporttal szubsztituált, R lehet 2—8 szénatomos alkanoil-, 2—8 szénatomos alfamono- vagy dihalogénalkanoilcsoport is, valamint II, III és IV általános képletű csoport is, amely képletekben Y oxigénatomot, kénatomot vagy szén-szén kötést jelent, n egész szám, melynek értéke 0, 1, 2 vagy 3 lehet, de ha Y oxigén- vagy kénatomot jelent, 20 akkor n értéke legalább 1, m egész szám, értéke 1, 2 vagy 3, Q amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport, X jelentése 2-6 szénatomos alkanoiloxi-, 2—6 szénatomos tioalkanoiloxi-, 6-12 szénatomos tioaroiloxi-, hidroxil-, merkaptocsoport, hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkoxitionokarboxiltio-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 1—6 szénatomos alkiltiocsoport lehet, 10 15 25 30 R1

pedig hidrogénatom, alkálifématom vagy karboxilészterező csoport, amely 2,2,2-triklóretil-, p-nitrobenzil-, fenacil-, benzhidril-, terc-butil- és p-metoxibenzil-csoport lehet, mely eljárás eredményeként 7-amino- 3-metil-cef-3-em-4-kaí bonsav-származékok keletkeznek. A molekulában mindegyik amino-, karboxil-, hidroxil- és merkaptocsoport védett állapotban van, a leblokkolt cefalosporint egy halogénező anyaggal kezeljük, ily módon a cefalosporin 7-karboxamido-csoportját iminohalogeniddé alakítjuk. Az iminohalogenidet alkohollal kezelve iminoétert kapunk, az iminoétert hidrolizálva egy 7-amino-csoport keletkezik. A találmány szerinti javított eljárás előnye, hogy a karboxilcsoport védő reakciót és a karboxamid lehasítási reakciókat szerves oldószerben végezzük, amely tetrahidrofurán, bisz-(2-metoxietil)-éter, 2-metoxietil-acetát, etilénglikol-diacetát, 1,4-dioxán, 1,3-dioxán lehet, vagy ezek vízzel elegyített keverékei. Az eljárás során az V általános képletű 7-amino-cefalosporin mag keletkezik oldat, só, vagy annak szolvatált formájában. E vegyületek értékes közbenső termékek a cefalosporin-típusú, gyógyászati hatású vegyületek előállítása során. A halogénező ágens hozzáadása előtt a tetrahidrofuránt, bisz-(2--metoxietii)-étert, 2-metoxietil-acetátot, etilénglikol-diacetátot, 1,4-dioxánt vagy 1,3-dioxánt tartalmazó közegbe katalitikus mennyiségű kinolint, izo 167444