167405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[4-(béta-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil)- bezolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XI. 09. (AE —396) Német Demokratikus Köztársaság-beli elsőbbsége: 1972. XI. 09. (WP C07 c/166 754) Közzététel napja: 1975. V. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. 167405 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 143/78 C 07 c 127/16 Feltalálók: Dr. Sauer Wolfgang, oki. vegyész, Coswig Dr. Goldner Herbert, oki. vegyész, Radebeul Dr. Carstens Ernst, oki. vegyész, Radebeul Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás N-[4-( M2-metoxi-5-klór-benzaniido}-etil )-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid előállítására A találmány tárgya új eljárás N-[4-/?-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületet orálisan beadva jelentősen csökken a vér cukortartalma. 5 Az N-[4-(|3-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid farmakológiai hatását az alábbi szakirodalmak ismertetik: Arzneim.-Porsch. 19 1354 ff old. (1969) Drugs, Basel 1 116—114 old. (1971). 10 A fenti vegyület előállítására már több eljárás ismeretes. A 66 10 580 számú holland szabadalmi leírás szerint fenti vegyületet úgy állítják elő, hogy N- [4-(/?-{2-metoxi-5-klór-benzamido}-etil)-benzol- 13 szulfonilj-karbamidot toluolban ciklohexilaminnal hosszú ideig hőkezelik, vagy a 4-[/?-(2-metoxi-5--klór-benzamido)-etil]-benzolszulfonamidot ciklohexilizocianáttal reagáltatják. Az ismert eljárások több hátránnyal rendelkez- 20 nek, így magasabb hőmérsékleten hosszú a reakcióidő, nem kielégítő a hozam és nehezen hozzáférhető közbenső termékek felhasználása szükséges. Az egyik ismert egylépéses eljáráshoz például ciklohexilizocianát szükséges. E vegyület előállítása két 25 lépésben történik foszfegén elhasználásával, ami speciális berendezések alkalmazását igényli. Egy másik ismert eljárás szerint a ciklohexilizocianátot ugyancsak ciklohexilaminból kiindulva állítják elő, azonban három lépésben. 30 Hátrányt jelent az is, hogy a primer keletkező végtermék tisztasága nem megfelelő. Ezzel kapcsolatban utalunk a 66 10550 számú holland szabadalmi leírásban foglalt hatodik példára a leírás 23. oldalán, ahol 4- [/3-(2-metoxi-5-klór-benzamidó)etü]-benzolszulfonamidot ciklohexilizocianáttal reagáltatnak. Összehasonlítható értékek hiányában a példában ismertetett módszert követve előállítottuk a cím szerinti vegyületet. 155—167 °C olvadásponttartományú nyersterméket kaptunk; ezzel szemben a tiszta terméket a 172—174 °C olvadáspont jellemzi. A nyersterméket átkristályosítva a kiindulási szulfonamidra számított hozam 80—90%-ról 50%-ra csökkent. A 889 876 számú kanadai szabadalmi leírásból ismeretes, hogy a termék tisztítása milyen körülményes és a többszöri átkristályosítás sem elegendő ahhoz, hogy kromatográfiás szempontból megfelelő tisztaságú terméket nyerjenek, annak ellenére, hogy ezekkel a műveletekkel jó olvadáspontot érnek el. Ezért a tisztítást a cím szerinti vegyület alkálisójának előállítása útján oldják meg. A Chem. Pharm. Bull. 17 (8) 1535—1540 (1969) folyóirat és a 7111177 számú japán közzétételi irat ismerteti az arilszulfonilkarbamidok előállítását, miszerint arilszulfonil-imino-l,3-oxatiolán vegyületeket alifás aminokkal reagáltatnak. Az arilszulfonilkarbamidok előállítását eddig csak szubsztituálatlan, illetőleg klórral, metil- vagy trifluor-167405