167274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-metil-2,8-diszubsztituált ergolin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VII. 19. (El-485) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. VII. 21. (273 902. szám) Közzététel napja: 1975. IV. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. 167274 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 43/20 Feltalálók: Clemens James Allen, vegyész, Indianapolis, Indiana Kornfeld Edmund Carl vegyész, Indianapolis, Indiana Bach Nicholas James, vegyész, Indianapolis, Indiana Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás d-6-metil-2,8-diszubsztituált ergolin-származékok előállítására A találmány az (I) általános képletű új d-6-metil-2,8-diszubsztituált ergolinok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, ahol az (I) általános képletben a 2 és 8 helyzetű szubsztituensek eltérőek lehetnek, és ahol 5 X halogénatomot vagy metilcsoportot, és ít oianometil-csoportot vagy (Ib) képletű csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: 10 a) az X helyén halogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R a fent megadott, a d-6-metil-8-cianometilergolint vagy a d-6-metil-8-(karbamoil-metil)-ergolint egy pozitív halogéniont halgáltató reagenssel halogénezzük; 15 vagy b) az X helyén metilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R a fent megadott, a d-6-metil-8-cianometil- vagy a -8-(karbamoil-metil)-ergolint metil-formiáttal és etán-diti- 20 óllal reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő 2-formilvegyület etilén-ditio-acetátját deszulfuráljuk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R cianometil-csoportot és X halogénatomot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet, 25 ahol R' klóratomot, brómatomot, jódatomot, metil-szulfonil- vagy p-tolil-szulfonilcsoportot jelent, egy pozitív klór- bróm- vagy jódiont szolgáltató halogénezőszerrel reagáltatunk, és a keletkezett II általános képletnek egyébként megfelelő 2-halogén-ve- 30 gyületet egy szervetlen cianiddal reagáltatjuk inert oldószerben, majd kívánt esetben egy, a fenti eljárásváltozatok bármelyikével nyert I általános képletű vegyületből sót képezünk. Az a) el jár ás változat kiindulási anyagait Semonsky és munkatársai (lásd alább) állították elő. A b) eljárásváltozat szerinti deszulfurizálást P. Stutz és D. A. Stadler [Helv. Chem. Acta, 55 75 (1972)] szerint végezzük. A fenti szerkezetű vegyületek neveiben a „d" előtag azt mutatja, hogy az ergolin-származékok sztereokémiája a d-lizerg-sav természetben előforduló formájával azonos. A fenti képlettel jelölt ergolinok sóit szerves és szervetlen gyógyászatilag elfogadott savakkal egyaránt képezhetjük. Ezek a sók magukba foglalják a szulfátokat, mint amilyen a szulfát, piroszulfát és biszulfát; a szulfitokat, mint amilyen a szulfit és biszulfit; a nitrátot; a foszfátokat, mint amilyen a foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát; a haloidokat, mint amilyen a klorid, jodid és fluorid; az 1—10 szénatomos alifás karboxilátokat, mint amilyen az acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát és propiolát; a 2—10 szénatomos alifás dikarboxilátokat, mint amilyen az oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dikarboxilát és hexin-l,6-dikarboxilát; a benzoátokat, mint amilyen a benzoát, klórbenzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hid-167274