167270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsavkomplexek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADAIMI LEÍRÁS 167270 JÉH Bejelentés napja: 1972. I. 19. (El-403) Nemzetközi osztályozás: fjjl Amerikai Egyesült Államok-béli elsőbbsége: 1971. I. 20. (108 216) C 07 d 99/24 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1975. IV. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. Feltaláló: GARBRECHT William Lee vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-acilamino-3-metil-cef-3-em-'4-karbonsav-komplexek előállítására A találmány tárgya eljárás IV általános képletű 7-acilamino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav új komplexeinek előállítására a megfelelő 7-acilamino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav-észterek hasításával. A komplexek a cefalosporin-típusú antibiotikumok előállítása során intermedierként használatosak. Cefalosporin-típusú vegyületeket ismertet például a 3 364 212, 3 382 241, 3 459 749, 3 468 874, 3 489 750, 3 489 751, 3 489 752, 3 507 861 és 3 560488 számú Amerikai Egyesült AUamok-beli szabadalmi leírás. A találmány különös előnye, hogy lehetővé teszi a p-nitrobenzil- vagy a 2,2,2-triklóretil-észtercsoportok eltávolítását a cefalosporinv együletekről. így pl. a cefalosporin típusú antibiotikumok gyártási folyamatában, ahol a cefalosporin alapvegyület p-bitrobenzilésztere vagy más, savra érzékeny észtere keletkezik; ezt a megfelelő acilező savval a 7-amino csoporton acilezik, majd az észter csoport lehasításával nyerhető a megfelelő cefalosporin antibiotikum. Bizonyos, cefalosporinból származtatható antibiotikumok előállításának ismert módja a kiindulási cefalosporinészter 7-aminocsoportjának a megfelelő sav acilezésre alkalmas alakjával történő acilezése. Az acilezés teljessé válásakor eltávolítjuk a kapott cefalosporin származékról a védő- és észtercsoportokat, és megkapjuk a kívánt cefalosporin antibiotikumot. Az acilezés és az észterhasítás gyakran egyszerű oldószeres rendszerben történik. Az anyagok 10 15 20 25 könnyebb kezelhetősége és a minél jobb termelés érdekében a kiindulási cefalosporin észtercsoportjaként a p-nitrobenzilcsoport látszik előnyösnek, így pl. ilyen módon nyerhető a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav (7—ADCA) p-nitrobenzilésztere vagy annak p-toluolszulfonátja és ezek használhatók kiindulási anyagként a 3 507 861 számú Amerikai Egyesült AUamok-beli szabadalmi leírásban leírt cefalexin antibiotikum előállításához. A cefalexin előállításának jelenleg használt egyik módszere szerint a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav p-nitrobenzilészterót (7-ADCA-észter) acetonitrilben a fenilglicin 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval képzett vegyes anhidridjével acilezik. A glicin származékban az amino-nitrogént enaminként védjük az acetecetsav-metil-észtertől. Ezután következik a cefalexin-észter és acetonitril elegyét redukálószerrel kezelve (pl. fém-cinkkel és savval) az észtercsoport eltávolítása a karboxilcsopörtról. Az enamint is lehasító savas redukciós lépés után lúgos kezeléssel az elegy pH-ját 4,5—5,0 közé állítják, amikor a nyers cefalexin zwitterion kicsapódik. Bár a savas redukció eredményesen hasítja a p-nitrobenzilészter csoportot, bizonyos, a cefalexin nyerstermékből nehezen eltávolítható szennyeződések is keletkeznek. Ezek között lehet kismennyiségfi 7—ADCA, fenilglicin és p-nitrobenzilészter használatakor egy ismeretlen szerkezetű szennyezés. Bármilyen is azonban ez utóbbi szennyeződés kémiai szerkezete, Bratton—Marshall módszere szerint mér-167 270