167238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hipokalcémiás hatású peptidek előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. VIII. 22. (Cl-916) Svájci elsőbbségei: 1968 VIII. 30. (13067/68) 1968. XI. 19. (17235/68) Közzététel napja: 1975. IV. 28. Megjelent: 1977. IV. 30. 167238 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 103/52 Feltalálók: Dr. Rittel Werner vegyész, Basel, Dr. Brugger Max vegyész, Birsfelden-BL, Dr. Kamber Bruno vegyész, Basel, Dr. Riniker Bernhard vegyész, Frenkendorf-BL, Sieber Peter vegyész, Reinaeh, BL, Svájc Dr. Greven Hendrik Marie vegyész, Heeseh, Hollandia Tulajdonos: CIBA—GEIGY AG., Basel, Svájc Eljárás új hipokalcémiás hatású peptidek előállítására Ismeretes, hogy emlősökben, és az emberben is előfordul egy kalcitoninnak nevezett hipokalcémiás hatású anyag. Az emberi kalcitonint nyers extraktumként is izolálták, lásd például Barrett és munkatársai, J. Clin. Endocrin. Metab. 28,734—739 (1968); Haymovits és munkatársai, Endocrinology 81, 993—1000 (1957) és Miihang és munkatársai. A találmány tárgya eljárás új, hipokalcémiás hatású s— I CH2 R-CH-CO-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr—Cys-Met—Leu-Gly-Thr-Tyr-The-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-Hys-Thr-Phe-Gln-Thr-Ala-Be-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2 (I) általános képlet szerinti dotriakontapeptidek ahol R jelentése hidrogénatom vagy szabad vagy legfeljebb 16 szénatomos alkanoilcsoporttal acilezett aminocsoport, vagy a megfelelő az aszparaginsavgyök helyén aszparagingyököt és R helyén szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületek és ezek savaddíciós sói előállítására. Az aminocsoport, elsősorban az N-terminális-aminocsoport acilezésére alkalmas alkanoilcsoport például az acetil-, propionil-, butiril-, palmitoilvagy laurilcsoport. 10 15 20 25 30 A leírásban használt aminosav-rövidítések minden esetben az L-aminosavat jelentik. Savaddíciós sók alatt előnyösen gyógyászatilag alkalmas savakkal, pl. sósavval, ecetsavval, kénsavval, foszforsavval vagy szulfonsavakkal, pl. (rövidszénláncú)-alkánszulfonsavakkal, benzolvagy toluolszulfonsavakkal képzett sókat értjük. Az új vegyületeknek hipokalcémiát előidéző hatásuk van. így az I általános képletű vegyület, ahol R szabad aminocsoport, patkányokon, Kumar és munkatársai [J. Endocrinology, 33, 470 (1965)], által leírt teszttel vizsgálva kb. 100—200 MRC-egység/mg (peptid) aktivitást mutatott. Az új vegyületek csökkentik az emlősök vérének plazmakalcium- és -foszfáttartalmát, amint az 50—150 g súlyú patkányokkal végzett kísérletek során mutatkozott. Megnövekedett csontmetabolizmussal rendelkező betegeknek 0,01—5 mg mennyiségben pl. 0,1 mólos 4,6- PH-jú acetátpufferben intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután beadva csökkentik a vér kalciumszintjét. Ezért felhasználhatók hiperkalcémia, és csontbetegségek, pl. Paget-kór vagy oszteoporózis kezelésére. A találmány szerinti, új peptidek, savaddíciós sóik ós komplexeik előállítására szolgáló eljárást az jellemzi, hogy a) valamely I általános képletű védett vegyületről vagy ezek említett Asn15-analógjáról, mely vegyületekben legalább egy aminocsoport vagy karboxilcsoport lehasítható védőcsoporttal védett, ezt 167238