167203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-(4-fenil-piperazino)-etil]-indolinok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. V. 27. (AE-400) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971.V. 27.(147 700) Közzététel napja: 1975. IV. 28. Megjelent: 1976. X. 31. 167203 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/00 Feltalálók: Allen George Rodger Jr. vegyész, Old Tappen, N. J. McEvoy Francis Joseph vegyész, Pearl River, N. Y. DeVries Vern Gordon vegyész, Ridgewood, N. J. Moran Daniel Bryan vegyész, Suffern, N. Y. Littell Ruddy vegyész, River Vale, N. J. Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos American Cyanamid Company, Wayne New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-[(2-(4-fenil-piperazino)-etil) J-indolinok előállítására íi A találmány új helyettesített 3-[2-(4-fenil-piperazino)-etil]-indolinok savaddíciós sóinak előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható 3-[2-(4-fenil-piperazino)-etil]-indolinokat az (I) általános képlettel jellemezzük, ahol R5 rövidszénszénláncú alkoxi-csoportot jelent. A vegyületek intermedierjeit a (II) általános képlettel szemléltetjük, ahol Y 1—4 szénatomszámú alkanoil-csoportot, Z hidroxil-csoportot, klór- vagy brómatomot, metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent. E vegyületek erős trankviUáns hatásuk folytán gyógyászati kompozíciók hatóanyagaiként hasznosíthatók. Hasonló vegyületeket ismertet a 3 562 278 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Ezek. abban térnek el a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől, hogy a 2- és 3-helyzetű szénatomjaik között kettős kötés van. Ugyancsak trankviUáns hatást mutatnak, hátrányuk azonban, hogy e hatásukat viszonylag nagy dózisokban fejtik ki. A találmány szerinti eljárással kristályos alakban állíthatjuk elő a 3-[2-(4-fenil-piperazino)-etil]-indolinok savaddíciós sóit, melyek sóképző savkomponensei előnyösen a kénsav, foszforsav, sósav, hidrogénbromid, szulfaminsav, citromsav, maleinsav, fumársav, borkősav, ecetsav, benzoesav, glükonsav vagy az aszkorbinsav. A szubsztituált 3-[2-(4--fenil-piperazíno)-etil]-indolinok savaddíciós sói 30 10 15 20 25 általában kristályos szilárd anyagok, amelyek aránylag jól oldódnak vízben, metanolban és etanolban, de alig oldhatók a poláris szerves oldószerekben, mint dietiléterben, benzolban, toluolban ós hasonló oldószerekben. Az (I) általános* képletű vegyületek találmány szerinti előállítását a ,,B" reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakcióvázlaton a képletekben R5 és Y jelentése a fenti. A (VIII) általános képletű 1-acil-5-nitro-indolin-3-etilamin-származék redukciójával (IX) általános képletű l-acil-5-amino-indolin-3--etilamin-származékot állítunk elő. A redukciót fémmel és ásványi savval vagy katalitikusan, előnyösen az utóbbi módon végezzük. Ha a (IX) általános képletű 1-acil-származékot ásványi savval hidrolizáljuk, az (I) általános képletű 5-amino-indolil-3-etilamin-származékot kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre, és nem toxikus dózisokban erős trankviUáns hatást mutatnak. A trankviUáns hatás kiértékelését célszerűen a spontán motoros aktivitás állatokon való csökkenésének aktofotométeres mérése alapján végezzük. (Az aktoíotométer egy fotoelektromos műszer, amellyel a lokomotoros aktivitást lehet kvantitatíven mérni.) A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok fokozatosan változó dózisait adtuk be egerek egy csoportjának, és megállapítottuk az összehasonlító csoporthoz képest jelentős mo-167203