167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 167151 Bejelentés napja: 1973. IV. 15. (ME-1620) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. IV. 14. (244 271). Közzététel napja: 1975. III. 28. Megjelent: 1976. VII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Bejelentés napja: 1973. IV. 15. (ME-1620) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. IV. 14. (244 271). Közzététel napja: 1975. III. 28. Megjelent: 1976. VII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 T ORSZÁG« AL.ALMA HIVATA 5S PÍYI L Bejelentés napja: 1973. IV. 15. (ME-1620) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. IV. 14. (244 271). Közzététel napja: 1975. III. 28. Megjelent: 1976. VII. 31. Feltalálók: Christensen Burton Grant vegyész, Scotch Plains, Ratcliffe Ronald William vegyész, North Plainfield, New Jersey; Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck et Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-helyettesített dl-7-azido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 Ismeretes, hogy a cefalosporinok értékes antibiotikus szerek, amelyek jól használhatók az ember- és állatgyógyászatban, patogén fertőzések gyógykezelésére, emellett különféle ipari célokra is felhasználhatók. Ezeket a termékeket a megfelelő mikroorganizmus-törzsek szaporítása útján kapott fermentációs levekből kinyerhető cefalosporinok, mint a C-cefalosporin és a 7a-metoxi-7|3-(D-5-amin o - 5 - k a rboxi-valeramido)-3-karbamoiloximetil-cef-3--em-4-karbonsav kiindulási anyagként való felhasználásával állítják elő. így például az ismert cefalotin - kémiai névvel: 7-(2-tienil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsav a C-cefalosporinból az amino-adipoil-oldallánc 2-tienil-acetil-csoportra való kicserélése útján állítható elő. A 7/3-tienilacetamido-7a-metoxi-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav, amely szintén értékes antibiotikum, a 7-amino-cefalosporánsavból vagy a 7a-metoxi-7|3-(D-5-amino-5-karbo xivaleramido>3-karbamoiloximetil-cef-3--em-4-karbonsavból állítható elő az irodalomban 20 leírt eljárásokkal. Az említett cefalosporinok előállítására alkalmas ilyen ismert eljárások azonban különböző hátrányokat mutatnak. Elsősorban a fermentáció útján kapott cefalosporinok alacsony termelési hányadokkal képződnek, emellett az 25 amino-adipoil-csoportnak a kicserélése több lépésből álló és ipari méretekben nehezen kivitelezhető eljárással történik. Más ismert eljárások is alkalmazhatók a cefalosporin-származékok előállítására, a penicillinszármazékok gyűrűrendszerét tartalmazó 30 10 15 vegyületekből kiindulva, ismeretesek továbbá szintetikus módszerek is az ilyen vegyületek előállítására. Ezek is hátrányosak azonban abból a szempontból, hogy ipari méretekben történő kivitelezésük nehézkes és csupán alacsony hozamokkal adják a kívánt termékeket. Ezért továbbra is fennáll a szükséglet olyan, nagy ipari méretekben alkalmazható eljárások kidolgozására, amelyekkel az ilyen típusú cefalosporin-vegyületek előnyös módon állíthatók elő. A jelen találmány tárgya új eljárás a cefalosporin-típusú vegyületek teljes szintézisére. Ezzel az eljárással olyan új vegyületeket is előállítunk, amelyek igen előnyösen alkalmazhatók közbenső termékekként az értékes antibiotikus hatású cefalosporin vegyületek szintézisében. A találmány szerinti eljárással emellett értékes antibiotikus hatású új cefalosporin-származékokat is előállítunk. Azt találtuk, hogy 7-azido-cefalosporin-származékokat előnyösen állíthatunk elő a csatolt rajz szerinti A-D reakció-vázlat szerinti eljárással, ebben a reakció-vázlatban B hidrogénatomot, metilvagy metoxicsoportot képvisel, R, R' és Rj jelentését az eljárás alábbi ismertetése során fogjuk megadni. Az A-D) reakció-vázlatban szemléltetett eljárás első, (A) lépésében valamely kiindulási anyagként alkalmazott (I) általános képletű a-amino-foszfono-ecetsav-észtert egy tiono-hangyasav-észterrel reagáltatunk és így a megfelelő (II) általános képletű 167151