166917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-propionil -4-hidroxi-L-prolin előállítására

SZABADALMI 166917 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS JJÉL Bejelentés napja: 1973. XI. 21. (RO—760) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 27/04 Ipf Franciaországi elsőbbsége: 1972. XI. 23. (72—41639) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1975. I. 28. Megjelent: 1976. VII. 31. í ' \ V J Feltalálók: Farge Daniel vegyészmérnök, Thiais, (Val-de-Marne), Messer Mayer Naoum vegyészmérnök, Biévres, (Essonne), Moutonnier Claude vegyészmérnök, Le Plessis-Robinson, (Hauts-de-Seine), Franciaország Tulajdonos: RhőnenPoulenc S. A. cég Párizs, Franciaország Eljárás N-propionil-4-hidroxi-L-proIin előállítására í A találmány tárgya eljárás az I képletű N-propionil-4-hidroxi-L-prolin előállítására. A találmány szerint az új vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy 4-hidroxi-L-prolint propionsavanhidrid és propionsav keverékével reagáltatunk. Általában a reakciót 25 és 80 C° között melegítés közben végezhetjük. A találmány szerint előállított új vegyületet adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, ennek kristályosításával, majd savas közegben történő megbontásával tisztíthatjuk. Az N-propionil-4-hidroxi-L-prolinnak értékes farmakológiai tulajdonságai vannak. Különösen hatásos gyulladás ellen és a kollagén-metabolizmus módosítójaként. Jelentősen fokozza a klasszikus, nem-szteroid gyulladást mérséklő szerek, például a fenilbutazon, indometacin, metiazinsav és ketoprofen hatását anélkül, hogy ezek fekélykeltő hatását növelné, ami rendkívül nagy előny. A találmány szerint vegyület patkányokon perorálisan 25—500 mg/kg adagban bizonyult hatásosnak az említett gyulladásgátló szerekhez adjuvánsként alkalmazva poliartritisz ellen [F. Delbarre módszere, C. R. Soc. Biol. 162, 58 (1968)]. A következő táblázatban bemutatjuk az N-propionil-4-ihid:roxi-L-<prolinnak iá ketoprofenartritiszes gyulladást mérséklő hatását potenciálé képességét, összehasonlítva a magában alkalmazott ketoprofen gyulladást mérséklő hatásával. A gyulladást csökkentő hatást a fenti idézett cikkben leírt módszerrel meghatározott artritiszindex-középérték alakjában fejezzük ki. Napi adag , mg kg p.o. Patká- o naüto

i Artritiszind 10 Termék nyok 16 napig a 13 a 16 szama Ketoprofen napon új vegyület Kontroll 16 0 0 3,6 5,0 15 Az új vegyület 8 0 150 4,0 5,0 Ketoprofen 8 3 0 2,1 2,5 Ketoprofen + az uj vegyület 8 3 150 0,7 0,8 20 Mint a táblázat utolsó két oszlopából kitűnik, az N-propionil-4-hidroxi-L-prolinnak a ketoprofen hatását potenciáló képessége igen jelentős. Az I általános képletű vegyülettel közel rokon 25 N-acetil-4-hidroxi-L-prolin gyulladásgátló hatású. Ezt a vegyületet a 7639 M számú francia gyógyszerszabadalömi leírása ismerteti. A találmány szerinti eljárást a következő pél-30 da szemlélteti 166917