166851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-dimetil-10alfa- metoxi-8béta-hidroxietil- ergolin-észterek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 166851 #Ä| A bejelentés napja: 1974. I. 30. (FA—959) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 43/20 Ijgí Olaszországi elsőbbsége: 1973. II. 2. (19941 A/73) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL A közzététel napja: 75.1. 28. Megjelent: 1976. X. 31. Feltalálók: TJula j donos: ARCARI Guiliana a biológiai tudományok doktora, Milánó, BERNARDI SOCIETA FARMACEUTICI Luigi vegyész, Milánó, BOSISIO Germano vegyész, Milánó, Dr. GLÄSSER ITALIA, S.P.A., Milánó, Alfredo orvos, Milánó, SINATRA Innocenzio vegyész, Milánó, Olaszország Olaszország Eljárás 1,6-di metil-10 a-metoxi-8 /9-hidroxietil-ergolin-észterek előállítására í A találmány tárgya eljárás új l,6-dimetü-10a-metoxi-8/?-hidroxietil-ergolin-észterek előállítására. A találmány szerinti ergolin-származékok a VII általános képlettel jellemezhetők, ahol R jelentése brómpiridil-3-csoport, valamely 1 vagy 2 általános képletű pirrolil-csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R2

jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R3

jelentése hidrogénatom, R4

jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az új 8-hidroxietil-ergolin-észterek kedvező adrenolitikus és antiszerotonikus hatással rendelkeznek. Az eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti. A VII általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az I képletű, l,6-dimetil-8/3-hidroximetil-lOa-metoxi-ergolint piridines oldatban piridiniumklorid jelenlétében egy fenil-, p-tolilvagy 1—4 szénatomos alkilszulfonsavkloriddal reagáltatjuk, majd a kapott II képletű 8/3-klórmetil-származékot dimetilszulfoxidos közegben egy alkálifém-cianiddal 100—120 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a kapott III képletű l^-dimetil-S/J-cianometil-lOa-metoxi-ergolint víz/etanol/dioxános-oldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával káliumhidroxiddal kezeljük és a kapott savat metanol és kénsav oldatával 24 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd 5 a kapott IV képletű l,6-dimetil-10a-metoxi-ergolin-8/3-ecetsavmetilésztert lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk, majd a kapott V képletű l^-dimetil-Sß-hidroxietil-lOa-metoxiergolint egy R—COOH általános képletű savval, ahol R 10 jelentése a fenti, reagáltatjuk. Az eljáráshoz kiindulási anyagként (I) képletű 1,6-dimetil-8/?-hidroximetil-10a-metoxi-ergolint alkalmazunk. A kiindulási anyag előállítását a 3 228 943 számú amerikai egyesült államok-15 béli szabadalmi leírás ismerteti. A kiindulási anyagot 40 és 50 °C hőmérséklet között valamely fenil-, p-tolil- vagy alkilszulfonsavkloriddal, így például tozilkloriddal vagy mezilkloriddal pirdiniumklorid jelenlétében piridines közegben rea-20 gáltatjuk. Ilymódon a megfelelő 8-klórmetil-származékhoz jutunk. A kapott II képletű 1,6-dimetil-8/?-klórmetil-10a-metoxi-ergolint egy alkálicianiddal, így például nátrium- vagy káliumcianiddal egy megfelelő oldószerben, mint például 25 dimetilszulfoxidban, 100—200 °C hőmérsékleten 4—8 óra hosszat reagáltatjuk. A kapott III képletű 1,6-dimetil-8/?-cianometil-10a-metoxi-ergolint elkülönítjük. A III képletű vegyület leírása az irodalomban nem található. A kapott vegyü-30 letet lúgos hidrolízisnek vetjük alá. A művelet-166851