166816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3-nitro- kumarin-származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1974. IV. 18. (BE—1196) A bejelentés elsőbbsége: Nagy-Britannia: 1973. IV. 19. (18876/73) A közzététel napja: 1975. I. 28. Megjelent: 1976. VII. 31. 166816 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 7/30 Feltalálók: Buckle Derek Richard, kutató vegyész, Redhill, Surrey, Smith Harry, kutató vegyész, Maplehurst nr. Horsham, Sussex, Cantello Barrie Christian Charles, kutató vegyész, Horsham, Sussex, Nagy-Britannia Tulajdonos: Beecham Group Limited, Brentford, Middlesex, Nagy-Britannia Eljárás 4-hidroxi-3-nitro-kumarin-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás új 4-hidroxi-3-nitrokumarin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ezek a vegyületek bizonyos antigén-antitest reakciókat gátolnak, és így a gyógyászatban allergiás és immunológiai reakciókkal kapcsolatos megbetegedések, például asztma, szénanátha és orrnyálkahártya-gyulladás megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. Azt tapasztaltuk, hogy egyes 4-hidroxi-3-nitrokumarin-származékok emlősökön hatásosan gátolják bizonyos antigén-antitest reakciók káros hatásait. Pontosabban, e vegyületek az antigén-antitest reakciókban felszabaduló, és az allergiás reakciókat közvetítő anyagok, például a hisztamin felszabadulását gátolják. A szakirodalom (J. Chem. Soc. C. [1971], 218; Proc. Ind. Acad. Sei. Sect. A. 67, 42 [1968]; J. Am. Chem. Soc. 67, 99 [1945]; Yakugaku Zasshi 86, 1064 [1966]; Annalen 643, 97 [1961]; Pharmazie 8, 221 [1953]; Chem. Pharm. Bull. 19, 1046 [1971]; Monatsh. 89, 787 [1958]; Monatsh. 89, 143 [1958]; Arch. Pharm. 296, 365 [1963]; Glas. Hem. Tehndl. Bosne-Hercegovine 16, 109 [1968]; Chem. Abstr. 67, P 4368 ly) számos 4-hidroxi-3-nitro-kumarinszármazékot ismertet, amelyek közül a következőket említjük meg: 4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 4-hidroxi-6-metil-3-nitro-kumarin, 6,8-dimetil-4--hidroxi-3-nitro-kumarin, 4-hidroxi-7-izopropil-5--metil-3-nitro-kumarin, 4-hidroxi-8-izopropil-5-metil-3-nitro-kumarin, 4-hidroxi-6-klór-3-nitro-10 15 20 25 30 -kumarin, 4-hidroxi-7-klór-3-nitro-kumarin, 7-bróm-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 4,7-dihidroxi-3-nitro-kumarin, 4,7-dihidroxi-3,6-dinitro-kumarin, 4,7--dihidroxi-3,8-dinitro-kumarin, 4,7-dihidroxi-3,6,8--trinitro-kumarin, 4-hidroxi-5-metoxi-3-nitro-kumarin, 4-hidroxi-6-metoxi-3-nitro-kumarin, 4--hidroxi-7-metoxi-3-nitro-kumarin, 4-hidroxi-7--metoxi-8-metil-3-nitro-kumarin, 3,6-dinitro-4--hidroxi-kumarin és 7-acetamido-4-hidroxi-3-nitro-kumarin. A vonatkozó szakirodalom azonban nem utal arra, hogy e vegyületeknek értékesíthető biológiai hatása lenne. Rendkívül meglepő tehát az a felismerésünk, hogy az általunk előállított új 3-nitro-kumarin-származékok erős allergia-ellenes hatást fejtenek ki. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű 4-hidroxi-3-nitro-kumarin-származékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő — ahol Rx

jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, metoxi-, etoxi- vagy n-propoxi-csoport, és R metoxijelentése metil-, etil-, n-propil-, etoxi vagy n-propoxi-csoport. Különösen előnyös hatásúnak bizonyultak az alábbi (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik: 6,7-dimetil-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6,7-dietil-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6,7-di-n-propil-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 6-metil-7-etil-4-hidroxi-3-nitro-kumarin, 166816