166777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilalanin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1973. V. 17. Olaszországi elsőbbsége: 1972. V. 19. (24 556 A/72) A közzététel napja: 1974. XII. 28. Megjelent: 1976. VI. 30. (SO—1076) 166777 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 101/28, 101/30, 101/08. Feltalálók: Coda Severina vegyész, Fregnan Giancarlo vegyész, Glässer Alfredo orvos, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Sooieta Farmaceutici Italia, Milánó, Olaszország Eljárás új fenilalanin-származékok ellőállítására A találmány új, gyógyászati hatású fenilalaninszármazékok előállítási eljárására vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az I általános képletű új vegyületek előállítására, amelyek képletében Rx és R 2 hidrogénatomot vagy 1—4 szén- 5 atomszámú alkil-csoportot, R3 1—4 szénatomszámú alkil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Hasonló vegyületek előállítási eljárását ismerteti a 10 2 868 818 számú USA szabadalmi leírás. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként egy II általános képletű vegyületet használunk, ahol Rx, R 2 és R 3 jelentése a fenti. E vegyületet ammoniumkarbonattal és alkáHcianiddal reagáltat- 15 juk, majd az így kapott hidantoin-vegyületet egy bázissal reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott (I) általános képletű fenilalanin-származék fenilgyűrűjében a 3-metoxi-csoportot 3-hidroxil-csoporttá hidrolizáljuk, és a kapott izomerkeverékből az 20 optikai izomereket adott esetben elkülönítjük. A reakciósorozatot az A reakció vázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az erős vérnyomáscsökkentő hatás mellett igen csekély toxicitást mutatnak, így terápiás indexük 25 igen nagy. ^ A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a DL-ot-metil-^-(3-hidroxi-4-metil-fenil)alanin (I általános képletű vegyület, ahol Rx és R 2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent) hatását 30 vizsgáltuk. Ez a vegyület jó vérnyomáscsökkentő hatást mutatott mind az ismeretlen okból kifejlődő hipertónia, mind a vese-hipertónia és más egyéb okokra visszavezethető hipertónia esetében. A gyógyászati hatást hím albínó patkányokon igazoltuk, amelyek egyik veséjét eltávolítottuk és vérnyomásukat dezoxikortikoszteron-acetáttal emeltük. A szisztolés artériás nyomást és a szívfrekvenciát vérveszteség nélkül, egy vérnyomásmérő készülékkel mértük. A kezeletlen állatoknál 180—200 Hgmm nyomást és percenként 280—350 szívverést észleltünk. A kapott eredményeket az 1. ábrán szemléltetjük. A megfigyelt változásokat százalékban adtuk meg a kontroUértékekhez viszonyítva. Összehasonlító vegyületként a már említett 2 868 818 sz. USA szabadalmi leírás szerint előállított «-metil-L-dopát használtuk. Az 1. ábra a szisztematikus artériás nyomás (Hgmm) és a szívfrekvencia (szívverés/perc) százalékos változását mutatja, amely testsúlykilogrammonként 100 mg DL-a-metil-/?-(3-hidroxi-4-metilfenil)-alanin, illetve 200 mg a-metil-L-dopa szubkután beadása után következett be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületre jellemző artériás nyomásváltozást (1) pontozott vonallal, a szívfrekvencia-változást (2) eredményvonallal, az oe-metil-L-dopára jellemző artériás nyomásváltozást (3) folytonos vonallal, a szívfrekvencia-változást (4) pedig szaggatott vonallal jelöltük. Az orális vagy 166777
