166758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo [3,4-e] [1,4]-diazepin-vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 166758 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1973. XII. 13. (PA—1180) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1972. XII. 15. (315 631) Közzététel napja: 1974. XII. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/02 c • ••' ) Feltalálók: DeWald Horace Albert vegyész, Ann Arbor, Michigan, Lobbestael Sandra Jean vegyész, Plymouth, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Parke, Davis and Company, Detroit, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás pirazolo [3,4-e] [1,4] diazepin-yegyületek előállítására i A találmány új, antidepresszív hatású heterociklusos nitrogén-vegyületek előállítására vonatkozik. Az eddigi irodalomban nem található semmiféle hivatkozás pirazolo[3,4-e][l,4]diazepin-gyűrűrendszert tartalmazó vegyületekre. A találmány új pirazolodiazepin-vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Ezek a vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R-L és R2 metil- vagy etilgyököt, R3 R 4 w YésZ hidrogénatomot vagy metilgyököt, hidrogénatomot, metil- vagy etilgyököt, klór-, bróm- vagy fluoratomot, metil-, nitro-, hidroxil-, trifluormetil-, amino-, ciano- vagy azido-csoportot jelent, szubsztituensek egyike hidrogénatomot, klóratomot vagy metilgyököt, a másika pedig hidrogénatomot képvisel. A találmány értelmében az (I) általános képlet körébe tartozó (II) általános képletű pirazolodiazepin-vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű diamin-vegyülettel reagáltatunk — e képletekben Rx, R2 , R 3 , R 4 , Y és Z jelentése a fentiekkel egyezik, W klór-, bróm- vagy fluoratomot, továbbá metil-, hidroxilvagy trifiuormetil-gyököt jelent, A egy kettőskötéssel kapcsolódó oxigénatomot ( = O) vagy imino-csoportot ( =NH) képvisel, X pedig halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent. A reakciót előnyösen oldószeres közegben vitelezzük ki, az oldószer előnyösen maga a feleslegben alkalmazott diamin-reagens lehet. Olyan oldószerek, amelyek szintén számításba jöhetnek, a tercier amidok, így az 1-metil-2-pirrolidinon és az N,N-dimetil-acetamid; az aromás 5 szénhidrogének, így a toluol és a xilol; tercier aminők, így a piridin; valamint glikolok, így az etilénglikol és a propilénglikol. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő széles határok között változhat. így a hőmérséklet 80 C°-tól 200 C°-ig terjedhet, a reakcióidő pedig 2 óra 10 és 36 óra között ingadozhat. A reakció legkedvezőbben a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén valósítható meg. Ilyen hőmérsékleten a reakció lényegében már 16 óra és 24 óra között teljesen lejátszódik. A reakció során mindkét reagensből egyenlő mennyiségek hasz-15 nálhatók, a legjobb eredményeket azonban akkor érjük el, ha a diaminreagenst feleslegben alkalmazzuk. A pirazolodiazepin-termék közvetlenül szabad bázisként különíthető el, de elválasztható savaddíciós só alakjában is, amennyiben a pH-t a kívánt értékre állítjuk be. 20 A (III) általános képletű pirazol-vegyületek, amelyeket az előbb leírt eljárás során kiinduló anyagokként használunk, különböző módszerek szerint állíthatók elő. Ezeket a módszereket a későbbiekben ismertetjük. Egy általánosan alkalmazott módszer szerint vala-25 mely (V) általános képletű 4-aroil-5-klór-pirazol-vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (VI) általános képletű 5-klór-pirazol-vegyületet egy (VII) általános képletű aroilkloriddal reagáltatunk vízmentes alumíniumklorid jelenlétében — e képletekben Rx és R 2 jelentése a 30 fentiekkel egyezik és Ar m-klórfenil-, m-fluorfenil-, m-166758 1
