166732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,2,4-triazolok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 166732 iff Bejelentés napja: 1972. VII. 21. (LE—689) Olaszországi elsőbbsége: 1971. VII. 22. (42 964 A/71) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 55/06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1974. XII. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. i Feltalálók: Omodei-Sale' Amadeo vegyész, Milánó, Pifferi Giorgio vegyész, Milánó, Consonni Pietro vegyész, Milánó, Diena Alberto gyógyszerész, Milánó, Roselli del Turco Bonaccorso gyógyszerész, Saronno (Varese), Olaszország Tulajdonos: Gruppo Lepetit S. p. A., Milánó, Olaszország Eljárás szubsztituált 1,2,4-triazolok előállítására i A találmány új, gyógyászatilag aktív (I) általános képletű l-alkil-3,5-diszubsztituált-l,2,4-triazol-származékok előállítására vonatkozik, mely képletben R fenil- vagy nitrocsoporttal, halogénatommal, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, Z Jelentése acetoxi-, karbamiloxi-, amino-, mono- vagy di- (rövidszénláncú)-alkilamino-csoport vagy halogénatom, R2 1—4 szénatomos alkilgyököt jelent és X jelentése hidrogénatom. Az előzőekben említett vegyületek igen jelentős, a központi idegrendszerre gyakorolt depressziós aktivitással rendelkeznek. Ez a gyógyászati alktivitás ugyanakkor nagyon csekély mértékű toxikussággal párosul. K. Potts a Chem. Rev. 61, (1961) 17. oldalán nagyszámú, 1,2,4-triazol-származékot ismertet. Ezek a vegyületek azonban, szemben a találmányunk szerinti vegyületekkel, nem rendelkeznek a fenti depressziós hatással. A technika állásaként ismeretesek olyan triazol-vegyületek, amelyek a 3- és 5-helyzetben egy-egy fenilcsoportot, az 1-helyzetben pedig egy metilcsoportot tartalmaznak (Id. Potts és R. M. Atkinson, J. Chem. Soc. 1954, 3318), esetünkben azonban a vegyületek jellegét a fenilcsoporthoz orto-helyzetben levő —CH2Z csoport adja meg. Továbbmenve, az ismert vegyületek központi idegrendszerre ható depressziógátló tulajdonsága nem volt ismeretes. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — melyben R, R2

és X a fent megadott — ecetsavval vagy annak reakcióképes funkcionális származékával, alkálifém- vagy alkáliföldfémcianáttal, hidrogénhalogeniddel, ammóniával vagy mono- vagy di-5 (rövidszénláncú)-alkilaminnal reagáltatjuk. A kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű benzoxazinszármazékot, mely képletben R, R2 és X jelentése a fentiekben megadott, termikusan vagy savasán katalizált átrendezésnek ve-10 tünk alá. Azokat a (II) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R és Rx

pedig a fentiekben megadott, egy (IV) általános képletű vegyület alkilezésével is előállíthatjuk, ahol R és X a fent megadott. 15 A jelent találmány vegyületei a központi idegrendszerre depressziós aktivitást gyakorolnak. így például egereken néhány jellegzetes kísérletét végezve, kimutattuk, hogy a vegyületet 25 mg/kg és 100 mg/kg testsúly közötti mennyiségben alkalmazva az állatok reflexszerű 20 aktivitása jelentősen csökken. Más kísérletekkel kimutattuk, hogy a kb. 10 mg/kg és 50 mg/kg testsúly menynyiségű vegyület lényegesen befolyásolja a motorikus koordináció gyöngülését és a helyes reflexeket. Ezenfelül azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületeket kb. 25 50—300 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmazva az állatokban a helyes reflexek teljes elmaradása következik be. Az új vegyületek toxikussága igen csekély, mivel az egereken talált LD50

értékek általában magasabbak, 30 mint 500 mg/kg testsúly. 166732 1