166686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, hipokalcémiás hatású dotriakontapeptidamidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAIMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. X. 14. Svájci elsőbbségei: 1968. X. 15 (15401/68), 1968. XI. 20. (17286/68) Közzététel napja: 1974. XII. 28. (Cl—929) 166686 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 Megjelent: 1976. XII. 31. Feltalálók: dr. Rittel Werner vegyész, Basel, dr. Brugger Max vegyész, Birsfelden/BL, dr. Kamber Bruno vegyész, Basel, dr. Riniker Bernhard vegyész, Frenkendorf/BL, Sieber Peter vegyész, Reinach/BL Svájc, dr. Greven Hendrik Marie vegyész, Heesch, Hollandia Tulajdonos: CIBA—GEIGY AG., Basel, Svájc Eljárás új, hipokaícémiás hatású dotriakontapeptidamidok előállítására i A találmány tárgya eljárás új I általános képletű, hipokaícémiás hatású S ; CH, 10 I 12 3 4 5 6 R-CH-CO-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-X-Leu-Gly-Thr-12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 -Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 -Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2 peptidek — mely általános képletben X Val-, Nva-, Leu-, lie-, Nie- vagy Abu-csoportot jelent (I) R jelentése hidrogénatom, egy szabad vagy legfeljebb 5 szénatomos alkanoil csoporttal acilezett aminocsoport — és ezek savaddíciós sóinak előállítására. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbfejlesztésként az új polipeptideknek a szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké való feldolgozása is. A leírásban az aminosavak rövidítése megfelel az IUPAC—IUB—Commision on Biochemical Nomenclature, Biochem. Biophys. Acta 121 1—7. (1966) nómenklatúrának. Az előállított, illetve kiindulási anyagként használt vegyületekben ennek megfelelően az összes rövidítés L-aminosavat jelent. Ismeretes, hogy a kalcitoninnak nevezett hipokaícémiás anyag emlősökben — ideértve az embert is — előfordul. Az emberi kalcitonint nyers extraktumként izolálták, lásd például Barrett és munkatársai, J.C. Clin.. Endocrin, Metab. 28, 734—739 (1968), Haymovits és munkatársai, Endrocrinology 81, 993—1000 (1967) és 5 Milhaud és munkatársai, Compt. Rend. Acad. Sei. Fr D 266, 608—610 (1968). Savaddíciós sók főleg a gyógyászatilag használatos savak, például sósav, ecetsav, kénsav, foszforsav vagy szulfonsavak, például a rövidszénláncú alkánszulfon-10 savak, benzol- vagy toluolszulfonsavak sói. Az új vegyületeknek hipokaícémiás hatásuk van. Csökkentik az emlősök vérének plazmakalcium- és foszfáttartalmát, amint azt Wistar-patkányokon végzett kísérletek mutatták. 15 A vegyületek embereknél ugyancsak csökkentik a vér plazma-kalciumszintjét, 0,01—5 mg mennyiségben, 0,1 mólos acetátpufferben (pH =4,6) intravénásán adagolva, és ennek megfelelően hiperkalcémia esetén is alkalmazhatók. 20 A találmányunk szerinti új vegyületek lényegesen hatásosabbak az ismert hipokaícémiás vegyületeknél; így például a Val8 -kalcitonin M acetát a Kumar és társai által kidolgozott vizsgálat [J. Endocrinology 33, 469, (1969)] szerint háromszor, a dezamino-Cys1-Ile 8 -kalcito-25 nin M-dihidroklorid pedig tizenkétszer akkora hipokaícémiás hatással rendelkezik, mint a kalcitonin M. A találmány szerinti új peptideket úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely I általános képletű vegyületből, ahol R és 30 X jelentése a fent megadott és melyben legalább egy 166686 1
