166680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alfa,17-alfa-metiléndioxi-11-béta-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion származékok és ezeket tartalmazó készítmények előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. V. 18. (BO—1438) Svédországbeli elsőbbsége: 1972. V. 19 (6644/72) Közzététel napja: 1974. XII. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. 166680 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/34 167/30 Feltalálók: Brattsand Ralph Lennart vegyész, Mölnlycke, Claeson Kari Göran vegyész, Göteborg, af Ekenstam Bo Thuresson vegyész, Mölndal, Thalén Bror Arne vegyész, Mölndal, Svédország Tulajdonos: Aktiebolaget Bofors, Bofors, Svédország Eljárás 16«, 17«-metiléndioxi-l 1 P-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-származékok és ezeket tartalmazó készítmények előállítására i A jelen találmány új, fiziológiásán aktív szteroidok és ezeket a szteroidokat tartalmazó készítmények előállítására vonatkozik. A jelen találmány szerinti új, fiziológiásán aktív szteroidokat az (I) általános képlettel jelöljük, ahol a képletben 5 X hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, ha Y hidrogénatom és X fluoratomot jelent, ha Y fluoratom, Z hidroxilcsoportot, vagy valamely,egy nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált aro- 10 más heterociklusos karbonsav, vagy valamely 1—8 szénatomos alkánkarbonsav, vagy a foszforsav aciloxi-csoportját jelenti, R 2—10 szénatömos alkalcsoportot jelent. A fent említett szteroidokat a (II) általános képletű 15 szteroid és egy (III) általános képletű aldehid, ahol a képletben R a fenti jelentésű, reakciójával állítjuk elő, kívánt esetben a kapott, Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó terméket észterezzük, s így a kívánt fenti (I) általános képletű szteroidokat kapjuk. 20 A kiinduló anyagok előállítását a következő irodalmi helyeken ismertetik: prednacinolon: 2 789 118 sz., triamiconolon: 2 966 504 sz., 25 fluocinolon: 2 838 546 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A (II) általános képletű kiindulási vegyület és a karbonilvegyület közötti reakciót megfelelően úgy vé- 30 gezhetjük, hogy a (II) általános képletű szteroidot a karbonilvegyület oldatához adjuk, egy savas katalizátorral együtt, pl. perklórsavval, p-toluol-szulfonsavval, sósavval, dioxán vagy hasonló oldószer jelenlétében, majd a reakciókeveréket, amelyet metilén-kloriddal felveszünk, semlegesítjük, a képződött acetálszármazékot izoláljuk, és egy megfelelő anyagon gélszűréssel tisztítjuk, például SephadoxR LH típusú térhálós dextrángélen vagy vinilacetát-kopolimeren, pl. MerckogelR — OR-PVA-n, megfelelő oldószerben, pl. halogén-szénhidrogénben, éterekben vagy észterekben, mint amelyben az etilacetát, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán és dioxán. A különösen hasznos 21-aciloxi-származékok előállítására a savat halogenidjeként vagy anhidridjeként alkalmazhatjuk az észterezésnél. A 21-foszfát-származékok előállítására foszforoxikloridot alkalmazunk egy tercier bázis, pl. piridin-3-etilamin jelenlétében. A képződött intermedier-kloridot vízzel hidrolizáljuk ugyanennek a tercier bázisnak jelenlétében. Ha kívánatos, a 21-foszfátot egy alkálifém-hidroxid, pl. nátrium- vagy káliumhidroxid vagy alkálifémkarbonát, pl. nátrium- vagy kálium-karbonát segítségével alkálifém sójává alakíthatjuk át. A jelen találmányt a továbbiakban nem korlátozó példákon bemutatjuk. A példákban a kromatografáláshoz 85 cm hosszúságú és 2,5 cm belső átmérőjű oszlopot alkalmaztunk, 1 ml/perc átfolyási sebesség mellett. A molekulasúlyt tömegspektroszkópiával határoztuk meg. A példákban megadott retenciós térfogatok kloro-166680 1