166645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzomorfán-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI 1166645 LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VI. 29. (SchE—434) Német Szövetségi Köztársaság-beii elsőbbsége: 1972. VI. 30. (P 22 33 088.7) Közzététel napja: 1974. XI. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 41/00 Feltalálók: Dr. Rahtz Dieter vegyész, Dr. Schröder Eberhard vegyész, Dr. Horowski Reinhard orvos, Paschelke Gert orvos, Dr. Palenschat Dieter biológus, Dr. Wachtel Helmut orvos, Dr. Kehr Wolfgang orvos, Nyugat-Berlin Tulajdonos: Schering AG, Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat-Berlin Eljárás benzomorfán-származékok előállítására i A találmány tárgya az új I általános képletű — melyben Rx hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot, R 2 metil- vagy etilcsoportot jelent, R3 és R 4 azonos vagy különböző és jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport — benzomorfán-származékok és azok fiziológiailag elfő- 5 gadható savakkal képzett sóinak előállítása. E vegyületek úgy racemátok, mint optikailag aktív antipódjaik alakjában is előállíthatók. Sóképzésre fiziológiailag elfogadható szervetlen és szerves savak jönnek számításba. Ilyen savak például 10 sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, tejsav, maionsav, borostyánkősav, citromsav, maleinsav, almasav, heptaglukonsav, stb. Azt találtuk, hogy a fenti I általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre új hatásprofillal rendel- 15 kéznek, mivel különböző értékes tulajdonságokat egyesítenek magukban. A vegyületek nagyfokú fájdalomcsillapító (analgetikus) hatással rendelkeznek, morfinra jellemző gyógyszerérzékenységcsökkenés (tolerancia) nélkül, morfin-antagonisztikus, görcsellenes (antikon- 20 vulzív) és izomlazító hatásúak és figyelemreméltó csillapító és idegnyugtató (neuroleptikus) tulajdonságaik vannak. Az új vegyületek igen gyors hatásúak. Különböző neurofarmakológiai tesztmódszerekkel az új vegyületek hatásosabbaknak bizonyultak az ismert 25 Pentazocin analgetikumnál és ugyanolyan hatásosnak, vagy még hatásosabbnak bizonyultak, mint a benzomorfán-sor egy további analgetikus (J. Pharmacol, exp. Ther. 144, 12, 1964) és antidepresszív tulajdonságokkal (Clin. Pharmacol. Ther. 11 : 1, 41, 1970) rendelkező 30 narkotikum-parciálantagonistája, a Cyclazocin. Ezenkívül az új vegyületek hatásosabban védenek elektroshock-kal szemben egereknél, mint a klór-diazepoxid, ami erős antikonvulzív és izomíazító hatásosságra utal. Végül az új vegyületek a Haloperid ólnál csak alig valamivel kevésbé hatásosak az apomorfin hatására jelentkező sztereotip reakció megszűntetését illetően (rágcsálóknál), ami neuroleptikus hatásra utal. A találmány szerint előállított vegyületek emiatt új, központi idegrendszerre ható vegyületeket jelentenek széles terápiás spektrummal és különösen jól alkalmazhatók mint analgetikumok, neuroleptanalgetikumok, neuroleptikumok, izomlazító, antikonvulzív szerek, „narkotikus blokádot" előidéző és antidepresszív szerek. A farmakológiai vizsgálatokat 20—22 grammos egereken vagy 80—110 grammos patkányokon végeztük el. Egyéb megjelölés híján a tesztanyagokat sóalakban, izotóniás konyhasóban oldva alkalmaztuk és az állatokat szubkután (se) kezelés után 30 perc múlva vizsgáltuk meg. Az injekciós térfogat mindig 5 ml/testsúly kg volt. Minden kísérletnél 10—40 kontroll állatot állítottunk be. A teszt- és kontroli-oldatokat kísérletesen kidolgozott injekciózási terv alapján adtuk be. Minden tesztanyagból 7 logaritmikusan növekvő dózist alkalmaztunk. Az effektív (hatásos) dózist (ED) probit-módszerrel számítottuk ki (Finney, D.J., Probit Analysis, Cambridge University Press, 2nd Edition, Cambridge 1957). Az ED50 értékeket lekerekítettük. 166645 1
