166626. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 2,3-dihidro-10H-imidazo[2,1-b]-kinazolin-5-onok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 166626 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja 1972. XI. 22. (SA—2422) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1971. XI. 24. (201 982) Közzététel napja: 1974. XI. 28. Megjelent: 1976. X. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/12 '',111 ^. Feltaláló: Hardtmann Goetz E. vegyész, Florham Park, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Sandoz A.G. cég, Basel, Svájc Eljárás új szubsztituált 2,3-dihidro-10H-imidazo[2,l-b]kinazolin-5-onok előállítására i A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szubsztituált 2,3-dihidro-10H-imidazo[2,l-b]kinazolin-5-onok és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az I általános képletben 5 Rí és R2 hidrogénatomot jelentenek, vagy az egyik hidrogénatomot, a másik fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, R3, R4, R5 és Rß egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelen- 10 tenek, de közülük legfeljebb három jelenthet alkilcsoportot, és R 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy egy II vagy III általános képletű csoportot jelent — az utóbbi képletekben m értéke 0, 1 vagy 2, 15 X egy közvetlen kötést vagy — (CH2)X — általános képletű csoportot jelent, ahol x értéke 1, 2 vagy 3, és Y hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot jelent —, 20 azzal a korlátozással, hogy ha R 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy olyan III általános képletű csoportot képvisel, amely egy szubsztituált fenilcsoporttól eltérő jelentésű, akkor R3, R4, R5 és Rß közül legalább az egyik 1—3 szénatomos alkilcsoportot je- 25 lent. A 2 025 248 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületekhez szerkezetileg hasonló, vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító 30 hatású szubsztituált 10H-imidazo[2,l-b]kinazolin-5-onokat közöl. Az alább közölt kísérleti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerint készült vegyületek hörgőtágító képesség tekintetében felülmúlják az említett leírásban ismertetett vegyületeket. A találmány értelmében az I általános képletű új szubsztituált 2,3-dihidro-lOH-imidazo [2,1 -b] kinazolin-5-onok a következőképpen állíthatók elő: a) Egy V általános képletű izatosavanhidridet [2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont] - ebben a képletben R, Rí és R2 a fenti jelentésűek — egy iners szerves oldószerben egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ebben a képletben R3, R4, R5 és RQ a fenti jelentésűek, W oxigén- vagy kénatomot és R7 1—4 szénatomos alkil- vagy benzílcsoportot jelent. b) Egy VII általános képletű szubsztituált kinazolin-4-ont egy ciklizálószerrel kezelünk, és a kapott reakcióterméket egy savmegkötőszerrel reagáltatjuk. A VII általános képletben R, R1# R 2 , R3, R4, R5 és RQ a fenti jelentésűek. Az a) eljárásváltozatot célszerűén 20 és 160 C° között, például 20 és 140 C° között, előnyösén 80 és 120 C° között végezzük. Oldószerként például ciklusos étereket és aromás oldószereket használhatunk, amelyekkel célszerűen visszafolyatási hőmérsékleten lehet dolgozni, például toluolt és dioxánt. A reakciót előnyösen bázis, például nátriumhidroxid vagy nátriumkarbonát jelenlétében végezzük. A VI általános képletű vegyületet szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában alkalmazhatjuk, és az utóbbi esetben elő-166626 1
