166593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-oxadizaol-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VII. 3. Bejelentés elsőbbsége: Olaszország: 1972. VII. 4. (26568 A/72) Közzététel napja: 1974. XI. 28. Megjelent: 1976. X. 31. (LE—713) 166593 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 85/52 Feltalálók: Cavalleri Bruno vegyész, Milánó, Lancini Giancarlo vegyész, Pávia, Olaszország Tulajdonos: Gruppo Lepetit S.p.A.. Milánó, Olaszország Eljárás 1,2,4-oxadiazol-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás új, farmakológiai hatású anyagok előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű 1,2,4-oxadiazol-származékok, mely képletben R 1—4 szénatomos alkilcsoportot, fenil-, bifenil-cso- 5 portot vagy egy vagy több halogénatommal, 1—3 szénatomos alkil-, 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, előállítására. Ismeretesek más 1,2,4-oxadiazol-származékok a 10 73 038 sz. NDK-beli szabadalmi leírásból, ezek azonban az 5 helyzetben az aminocsoporttól eltérő szubsztituenseket hordoznak, és ezek a vegyületek gyakorlatilag nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással. 15 A találmány tárgyát képező eljárás kiindulási anyagai a (II) általános képletű 4(5)-szubsztituált-2--amino-imidazolok, melyek képletben R jelentése a fentiekkel megegyező, vagy azok ásványi savval képzett sói, melyeket ismert módszer szerint az 20 5(4)-helyzetben nitrozálunk és az így nyert 4(5)-szubsztituált-2-amino-5 (4) -oximino-5 (4) -H-imidazol intermediereket végül hevítéssel (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. A reakciót az I. reakcióegyenlet írja le, a képle- 25 tekben R jelentése a fentiekkel megegyező. A találmány tárgya szerinti eljárás kivitelezésére egy előnyös eljárás szerint a kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 4(5)-szubsztituált-2--amino-imidazol hidrokloridját savas közegben, pél- 30 dául ecetsavban, vagy vizes ásványi savakban, egy kb. ekvimoláris mennyiségben vett nitrozálószerrel, például rövidszénláncú alkilnítrittel vagy alkálífémnitrittel reagáltatjuk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet előnyösen —5 és +10 C° között tartjuk. A reakciókeveréket végül kb. 1 órán keresztül kb. 0 C°-on és 3—6 órán keresztül szobahőfokon intenzíven keverjük. A nyert (III) általános képletű izonitrozo-amino-imidazol-intermediert végül kinyerjük, és a szerves kémiában szokásos módszerek szerint tisztítjuk. A (III) általános képletű vegyületet poláris oldószerben, például vízben vagy víz és rövidszénláncú alkoholok, mint például tetrahidrofurán, dioxán és hasonlók keverékében oldjuk vagy szuszpendáljuk, és a kapott reakciókeveréket kb. 10 perc és 2 óra közötti ideig visszafolyatás közben hevítjük. A keletkezett csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk és valamely megfelelő oldószerből átkristályosítva tisztítjuk. A találmány tárgya szerinti eljárással előállított vegyületek a központi idegrendszerre hatnak. Ezt mutatja a másodlagos feltételes gátlási reakcióra gyakorolt hatásuk, amelyeket a ganglionblokkolási teszt („Pfostenerklimm-Verhinderungstest")-ben a patkányok viselkedésének vizsgálatában határoztunk meg. Ezt a tesztet Cook és Weidley (Annals N. Y. Acad. Sei., 66, 740, 1957.) eljárásának Maffii (J. Pharm. Pharmacol, 11, 129, 1959) szerint leírt módosítása alapján végeztünk. Ezen vegyületek egyedi sajátsága az, hogy a fenti tesztben nagymértékű h.a-166593 1
