166587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7-amino- 3-metil-CEF- 3-ÉM-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. II. 17. Nagy-britanniai elsőbbségei: 1970. II. 18. (7892/70) 1970. VII. 23. (35796/70) Közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. IX. 30. (KO—2402) 166587 Nemzetközi osztályozás: C0 7 d 99/24 Feltaláló: Verweij Jan vegyész, Leiden, Hollandia Tulajdonos: Koninklijke Nederlandsche Gisten Spiritusfabriek N. V., Delft, Hollandia Eljárás szubsztituált 7-ammo-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására i A találmány tárgya új eljárás szubsztituált 7-amino-3--metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására. Ismeretes például a 3 275 626 számú, „Penicillin átalakítása szulfoxidon át" című amerikai egyesült államok-beli szabadalmi (R. B. Morin és B. G. Jackson, 5 1966)jjBtrásból, hogy 7-aminocefám-származékok állíthatókWi az analóg 6-aminopenicillán-szulfoxid-származékoknak oldatban savas körülmények között 80— 175 C°-on való melegítésével. Ez a reakció elősegíthető például ecetsavanhidriddel vagy p-toluol-szulfonsavval. 10 Ennek a savas körülmények között való melegítéssel járó eljárásnak a következménye a heterociklikus gyűrűszerkezet átrendeződése, amikor is többek között egy tiazingyűrű, a cefalosporin-vegyületek szerkezeti része jön létre. Több ilyen cefalosporin-vegyületnek hasznos 15 antibiotikus hatása van, és ezért fontos gyógyszerek. Másrészt R. B. Morin és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 91, 1401—1407 (1969)] közölték, hogy 6-aminopenicillán-szulfoxidszármazékok észterei, például fenoximetilpenicillán-szulfoxid cianometil- és metilésztere 20 bázisok, mint a trietilamin és a piridin jelenlétében melegítésre a biciklikus gyűrűrendszer felhasadásával átalakulnak izotiazolon-származékokká. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy 6-szubsztituált-aminopenicillán-szulfoxidok egy nitrogéntartalmú szerves 25 bázis jelentős feleslegének jelenlétében melegítve átrendezhetők 7-aminodezacetoxicefalosporin-származékokká, feltéve, hogy az átrendezést szilícium-halogén kötést tartalmazó szilíciumvegyület jelenlétében hajtjuk végre. 30 Ennek a találmánynak a tárgya tehát úL eljárás 7--szubsztituált-aminodezacetoxicefalosporán-származékok előállítására savak vagy savszármazékok — beleértve tiokarbonsavak, sók, észterek és amidok — alakjában levő 6-szubsztituált-aminopenicillán-szulfoxidokból a szulfoxidoknak vízmentes körülmények között legalább egy nitrogéntartalmú szerves bázis és egy szilícium-halogén kötést tartalmazó szilíciumvegyület jelenlétében, adott esetben iners szerves oldószerben melegítéssel való átrendezésével, amikor is legalább 5 mól bázis jut minden mól penicillánszulfoxidra. Előnyös, ha a nitrogéntartalmú szerves vegyület szekunder vagy tercier nitrogénatomot tartalmaz, és a pKa értéke 4—10 (vízben 25 C°-on mérve). Az új eljárás általában alkalmazható I általános képletű 6-szubsztituált aminopenicillán-szulfoxidokfa, és II általános képletű 7-szubsztituált amino-dezacetoxi-cefalosporán-származékokat szolgáltat. Ezekben a képletekben R±

legfeljebb 14 szénatomos acilcsoport, előnyösen kevés szénatomos alkanoil-, fenil-(kevés szénatomos)-alkanoil-, fenoxi-(kevés szénatomos)-alkanoil-, fenil-(kevés szénatomos)-alkoxikarbonil-, kevés szénatomos alkanoil-aminokarbonil-, szalicil-, fenoxifenil-(kevés szénatomos)-alkanoil-, izoxazolilkarbonil-, adott esetben kevés szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftoil-, fenil-oc-amino-(kevés szénatomos)-alkanoil-, tienil- vagy furil-(kevés szénatomos)-alkanoil-, feniltio-(kevés szénatomos)-alkanoil-, 2-166587 1