166528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. X. 21. (WE—450) Nagy-britanniai elsőbbségei: 1970. X. 22. (50350/70), 1971. IV. 16. (9638/71) Közzététel napja: 1974. IX. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. 166528 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/42 V^!i«>/ Feltalálók: Roth Barbara vegyész, Chapel Hill, North Caroline, Amerikai Egyesült Államok, Stuart Alexander vegyész, Bromley, Kent, Nagy-Britannia, Paterson Thomas vegyész, Gravesend, Kent, Nagy-Britannia Tulajdonos: The Wellcome Foundation Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-vegyiiletek előállítására i A találmány tárgya eljárás maláriaellenes és/vagy baktériumellenes hatással rendelkező 2,4-diamino-5--benzil-pirimidin-vegyületek előállítására. A szakirodalom szerint csak azok a 2,4-diamino-5--benzil-pirimidin-vegyületek rendelkeznek értékelhető maláriaellenes hatással, amelyekben a pára- és/vagy meta-helyzethez elektronvonzó szubsztituens kapcsolódik, és/vagy amelyekben a pirimidin-gyűrű 6-os helyzetéhez rövidszénláncú alkil-csoport kapcsolódik (Roth és mtsai: Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1103. oldal, 1962). így pl. a 2,4-diamino-5--(4-klór-benzil)-6-metil-pirimidin maláriaellenes hatása lényegesen nagyobb a megfelelő helyettesítetlen 2,4-diamino-5-benzil-pirimidménél. 'Korábbi kísérletek során a maláriaellenes hatás fokozása érdekében a 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-vegyületek fenil-gyűrűjéhez alkil-helyettesítőket kapcsoltak, ezek a kísérletek azonban nem vezettek eredményre. Azt tapasztalták továbbá, hogy a 6-os helyzetben helyettesítetlen 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-vegyületek közül azok rendelkeznek a legnagyobb baktériumellenes hatással, amelyekben a fenil-gyűrű 3,4- vagy 3,4,5-helyzetéhez alkoxi-csoportok kapcsolódnak. Különösen hatásosnak bizonyult a 2J-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin (Trimethoprim, 2 909 522 sz. amerikai szabadalmi leírás). Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek — ahol R1 és R 3 azonos vagy eltérő 2—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, és R2 1—12 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot jelent — és az (I) általános képletű vegyü-5 letek gyógyászatilag alkalmazható sói az ismert hatóanyagokénál lényegesen nagyobb maláriaellenes és/vagy baktériumellenes hatással rendelkeznek. 10 15 20 Az (I) általános képletű vegyületekben R1 és R 3 etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot, előnyösen etil-csoportot jelenthet. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R 3 azonos csoportot képvisel; az utóbbi vegyületcsoportban a 3,5-dietil-származékok rendelkeznek a legkedvezőbb hatással. R2 előnyösen 1—8 szénatomos, célszerűen 1—4 szénatomos csoportot jelent. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2 metoxi-, etoxi-, etil-, propil- vagy butil-csoportot jelent. Az előnyös hatású vegyületekben R1 metil-csoportot is jelenthet. Különösen erős maláriaellenes és baktériumellenes hatással rendelkezik a 2,4-diamino-5-(3,4,5-trietil-ben-25 zil)-pirimidin és a 2,4-diamino-5-(3,5-dietil-4-metoxi-benzil)-pirimidin. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű ve-30 gyületeket — ahol 166528 1
