166518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2H-3-izokinolon- származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VI. 14. (UE—38) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1972. VI. 16. (28226/72) Közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. 166518 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 35/30 ,. L*.;,., //-y 'A •) Feltalálók: Dr. Geerts Jean-Pierre Jules kutató vegyész, Dr. Linz Raymond Armand kutató vegyész, Brüsszel, Belgium Tulajdonos: UCB S.A., Brüsszel, Belgium Eljárás 2H-3-izokinolon-származékok előállítására i A találmány tárgya új és előnyös eljárás 2H-3-izokinolon-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy része új termék. A 2H-3-izokinolon-származékokat a vegyiparban gyógyszerek, színezékek, antioxidánsok és fényképészeti 5 anyagok előállításának közbenső termékeiként alkalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított 2H-3-izokinolon-származékok például a 162 914 sz. magyar és a 774 240 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett, 1,4- 10 -dihidro-l,4-eteno-izokinolin-3(2H)-on-származékok előállítására szolgáló eljárásban kiindulási anyagként használhatók fel. Az l,4-dihidro-l,4-eteno-izokinolin-3(2H)-on-származékok a gyógyászatban a központi idegrendszer zavarainak (például éberségi zavarok, 15 egyensúlyi zavarok, szédülés, pszichoszomatikus rendellenességek, neurózis, szenilitással kapcsolatos rendellenességek, delíriumos és hallucinációs pszichózisok) kezelésére, valamint fájdalomcsillapítóként alkalmazhatók. E vegyületek gyógyászati hatását a 162 914 sz. magyar és 20 a 774,241 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. Az ismert módszerek szerint a 2H-3-izokinolonszármazékok csak bonyolult és gazdaságtalan szintézisekkel állíthatók elő. Az egyik ismert módszer szerint (H.E. Baumgarten 25 és munkatársai: J. Org. Chem. 26, 803 (1961)] a 2H-3--izokinolont 3-amino-izokinolin és salétromossav reakciójával állítják elő. A terméket 53—65%-os hozammal kapják. A 3-amino-izokinolon homoftalonitrilből történő előállítását F. Jonhson és W.A. Nasutavicus ismer- 30 téti (J. Org. Chem. 27, 3953 (1962)]. A homoftalonitrilből kiinduló háromlépéses szintézist az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. A szintézis összhozama 37%. A fenti szintézisben kiindulási anyagként felhasznált homoftalonitril o-toluidin diazotálásával, azt követő Sandmeyer-reakcióval, a kapott termék brómozásával és nátriumcianidos lánchosszabbítással állítható elő. A szintézist a (B) reakció vázlaton szemléltetjük. Az eljárás összhozama 35%. Ennek megfelelően a 2H-3--izokinolont az o-toluidin kiindulási anyagra vonatkoztatva a fenti eljárással mindössze 10,5—13%-os hozammal lehet előállítani. A 2H-3-izokinolon benzolgyűrűn szubsztituált származékai csak bonyolult eljárással és igen kis hozammal állíthatók elő. T. Okano, S. Goya és J. Tsuda [Yakugaku Zasshi 86, 544 (1966)] ftalidból kiinduló ötlépéses eljárást ismertet 3-amino-izokinolin előállítására, amelyet ezután a már közölt módon 2H-3-izokinolonná alakítanak. A szintézist a (C) reakcióvázlaton mutatjuk be. Ezzel az eljárással a 2H-3-izokinolon mindössze 9,5—11,7%-os hozammal állítható elő. Az eljárás további hátránya, hogy a kiindulási anyagként felhasznált ftalid nehezen beszerezhető, költséges vegyület. A 2H-3-izokinolon D.W. Jones módszere szerint [J. Chem. Soc. 1729 (1969)] 2-formil-fenilecetsav-metilészter és ammónia reakciójával állítható elő. Ezt a reakciót a (D) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagként felhasznált 2-formil-fenilecetsav-metilészter csak igen bonyolult hatlépéses 166518 1