166495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavésztereinek stabil, nem-béta tip. kristályait tartalmazó vízes szuszpenmziók állítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1972. VIII. 24. A bejelentés elsőbbsége: Japán 1971. VIII. 25. (65254/71) A közzététel napja: 1974. VIII. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. SU—767 166495 Nemzetközi osztályozás: A 61 k 21/00 C 07 c 103/40 Feltalálók: Tadao Maeda vegyész, Minoo, Tomoaki Kiyotaki vegyész, Ibaraki, Yasuo Katsuhara vegyész, Kobe, Takayoshi Mitsunaga vegyész, Takatsuki, Mitsuo Iwade vegyész, Settsu, Masatoshi Miyamoto vegyész, Ibaraki, Nao Kiso vegyész, Ibaraki, Japán Tulajdonos: Sumitomo Chemical Company, Limited, Osaka, Japán Eljárás a klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavésztereinek stabil, nem-P-típusú kristályait tartalmazó vizes szuszpenziók előállítására i A találmány tárgya eljárás a klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavésztereinek stabil, nem-ß-tipusu kristályait tartalmazó vizes szuszpenziók előállítására. A találmány szerinti eljárással megakadályozzuk, hogy a nem-ß-tipusu kristályok biológiailag kevésbé aktív 5 ß-tipusu kristályokká alakuljanak át. Közelebbről a találmány tárgya eljárás a klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavésztereinek stabil, nem-ß-tipusu kristályait tartalmazó vizes szuszpenziók előállítására, amellyel megakadályozzuk, hogy a nem-ß- 10 -típusú kristályok ß-tipusu kristályokká alakuljanak, oly módon, hogy a szuszpenzióhoz klóramfenikol-dipalmitátot adunk. Ismeretes, hogy a klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavésztereinek három típusú polimorf alakját 15 különböztetjük meg, ezek az amorf, a- és ß-tipusu alakok. Ezek közül az amorf és az a-típusú orális alkalmazásnál jól felszívódik és nagy szérumkoncentrációt biztosít, míg a ß-tipus biológiailag inaktív és gyógyhatást gyakorlatilag nem fejt ki. 20 A klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavésztereinek nem-ß-tipusu kristályait tartalmazó vizes szuszpenzióit eddig különböző módon állították elő. Ezeknek a vizes szuszpenzióknak a hátránya azonban az, hogy csökkent biológiai aktivitással rendelkeznek, 25 mivel a klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavésztereinek a kristályai a szuszpenzióban állás, ill. tárolás közben fokozatosan növekszenek, és végül az amorf vagy a-típusú kristályok ß-tipusu kristályokká alakulnak át. 30 Széles körű vizsgálatot folytattunk olyan eljárás kidolgozására, amellyel stabil klóramfenikol-(magasabb szénatomszámú)-zsírsavésztereket tartalmazó vizes szuszpenziók előállíthatók oly módon, hogy a kristályok növekedését, vagy a ß-tipussa történő polimorf átalakulást megakadályozzuk. Azt találtuk, hogy a klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavésztereinek nem-ß-tipusu kristályait tartalmazó vizes szuszpenziói előállíthatók úgy, hogy az észterek nem-ß-tipusu kristályait jelentős mértékben stabilizáljuk a kristálynövekedés vagy a ß-tipusu kristályokká történő átalakulás ellen, ha a szuszpenzióhoz klóramfenikol-dipalmitátot adunk. Ez a felismerés képezi a találmány szerinti eljárás alapját. A klóramfenikol magasabb szénatomszámú zsírsavészterei (a továbbiakban CPF) nem-ß-tipusu kristályait tartalmazó vizes szuszpenziók a találmány szerinti eljárás során előállíthatók bármely ismert módszerrel, amely a CPF nem-ß-tipusu kristályainak vizes szuszpenzióját szolgáltatja. Ezek a módszerek a következők: A) Eljárás a nem-ß-tipusu kristályok vizes szuszpenzióinak előállítására, ahol a kristályokat az alábbi módszerekkel történő kezelés után izoláljuk, majd vízben újra szuszpendáljuk: 1. a CPF-t hidrofil oldószerben melegítve oldjuk és az oldatot hirtelen lehűtjük, 2. az 54 685 sz. NDK-beli szabadalmi leírás szerinti eljárással, amikor a CPF-t hidrofil oldószerben oldjuk, majd az oldatot vízbe öntjük, 3. a CPF-t, amelyhez polivinilpirrolidont adtunk 166495 1