166492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-tercier amino-1-hidroxi-etil)- 5-fenil-izoxazol-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEI RAS A bejelentés napja: 1973. VIII. 21. A bejelentés elsőbbsége: Japán 1972. VIII. 22. (83 916/1972) A közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. (Sí—1339) 166492 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 85/22 Feltalálók: Hirai Shoichi vegyész, Osaka Kawata Kyozo vegyész, Hyogo, Japán Tulajdonos: Shionogi et Co., Limited cég, Osaka, Japán Eljárás 3-(2-tercier amino-l-hidroxi-etil)-5-fenil-izoxazoI-származékok előállítására i A találmány tárgya új eljárás az ismert 3-(2-tercier amino-l-hidroxi-etil)-5-fenil-izoxazol-származékok előállítására. Ezek a vegyületek értékes analgetikus, görcsoldó, lázcsillapító, antiallergiás, gyulladásgátló és köhögéscsillapító hatással rendelkező ismert anyagok. 5 A 3-(2-tercier amino-l-hidroxi-etil)-5-fenil-izoxazol-származékok előállítása a 29254/1969 sz. japán szabadalmi leírásban került ismertetésre. Az ismert eljárást az A) reakciósémán mutatjuk be. Az eljárás hátránya, hogy Grignard-reakciót tartalmaz, mely egyrészről igen 10 költséges, másrészről időigényes. További hátrány, hogy általában éteres közegben dolgoznak, mely baleset- és robbanásveszélyes és a környezetszennyezés szempontjából is káros. A találmány tárgya eljárás (V) általános képletű 3-(2- 15 tercier amino-1 -hidroxi-etil)-5-fenil-izoxazol-származékok előállítására (mely képletben R' és R" jelentése külön-külön 1—3 szénatomos alkil-csoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 5 vagy 6 tagú heterociklikus csoportot képeznek) azzal 20 jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 3-alkoxikarbonil-5-fenil-izoxazolt (mely képletben R jelentése 1—3 szénatomos alkil-csoport) bázis jelenlétében, mintegy — 5 C° és mintegy 40 C° közötti hőmérsékleten, néhány perc és mintegy 2 óra közötti időtartamon át 25 dimetilszulfoxiddal reagáltatunk, majd adott esetben valamely savval semlegesítünk; majd az ily módon kapott (II) általános képletű vagy (II') képletű vegyületet (ahol M jelentése alkálifématom) mintegy — 5 C° és mintegy 30 C° közötti hőmérsékleten, mintegy 0,5 óra 30 és mintegy 1 óra közötti ideig halogén-ionok leadására képes ágenssel reagáltatjuk; majd az ily módon kapott (III) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése halogénatom) mintegy — 5 C° és mintegy 50 C° közötti hőmérsékleten, mintegy 0,5 óra és mintegy 4 óra közötti időtartamon át valamely HNR'R" általános képletű aminnal reagáltatjuk (mely képletben R' és R" jelentése a fent megadott); majd az ily módon kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R' és R" jelentése a fent megadott) iners oldószerben, mintegy 0 C° és mintegy 70 C° közötti hőmérsékleten, néhány perc és mintegy 2 óra közötti ideig valamely hidrogénezett fém-komplex vegyülettel, előnyösen egy alkálifémbórhidriddel, alkálifémalumíniumhidriddel, nátriumbórhidrid-cianiddal, alumínium-nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-hidriddel vagy alumínium-nátrium-dietil-dihidriddel reagáltatjuk. Az eljárást a B) reakciósémán tüntetjük fel. A találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő piroszőlősavészter hidroxilaminnal történő gyűrűzárásával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületekben levő R csoport általában metil- vagy etilcsoport lehet, azonban más alkil-csoportot is képviselhet, mivel az alkil-csoport szénatomszáma nem döntő jelentőségű tényező. Eljárásunk első lépésében az (I) általános képletű vegyületet bázikus közegben dimetilszulfoxiddal reagáltatjuk. A reakciót pl. nátriumhidrid, nátriumamid, alkálifémalkoholátok (pl. nátriummetilát vagy kálium-tercier 166492 1