166420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difenil- 4-(4'-fenil- 4'-hidroxi-piperidino) -butiramid származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG &^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. VI. 01. Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbségei: 1970. VI. 01. (42 530) 1971. III. 30. (129 607) Módosítási elsőbbsége: 1973. VIII. 31. Közzététel napja: 1974. VIII. 28. Megjelent: 1976. VI. 30. (JA—641) 166420 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 29/10 29/16 57/00 99/04 J Feltalálók: Janssen Paul Adriaan Jan orvos, Vosselaar, Niemegeers Carlos Jan Ernest Josef farmakológus, Deurne, Stokbroekx Raymond Antonie vegyész, Vandenberk Jan vegyész, Beerse, Belgium Tulajdonos: Janssen PharmaceuticaN. V., Beerse, Belgium Eljárás 2,2-difenil-4-(4'-feiűl-4'-hidroxi-piperidino) butiramid származékok előállítására í A találmány a gyomor- és bélrendszer fokozott perisztaltikáját csökkentő és fájdalomcsökkentő hatású új, (I) általános képletű 2,2-difenil-4-(4'-fenil-4'-hidroxi-piperidino)-butiramid származékok előállítására vonatkozik. Már előzőleg is javasolták bizonyos 2,2-diaril-4- 5 -(4'-fenil-piperidino)-butironitrilek hasmenésszüntető gyógyszerként való alkalmazását (2 898 340 sz. USA-beli szabadalmi leírás, 3 539 579 sz. USA-beli szabadalmi leírás), ezek közé tartozik a difenoxilát néven forgalomba kerülő közismert termék, a 2,2-difenil-4-[(4' 10 -karbetoxi-fenil)-piperidino]-butironitril. Továbbá a fenti célokra már javasolt vegyületek között szerepelnek bizonyos 2,2-difenil-4-piperidino-butiramidok is, de nem szerepelnek azok, amelyek a piperidin-gyűrűn a 4-es helyzetben hidroxil- és aril-csoporttal vannak diszubszti- 15 tuálva. Ez utóbbiak előállítására vonatkozik a jelen találmány. A technika állását az alábbi irodalmi felsorolás szemlélteti: 1. „Synthetic Analgesics", by Dr. P. Janssen, Part I. esp. pages 33, 34 and 37—41, Pergamon Press, 20 1960; 2. Cheney és munkatársai: J. Org. Chem. 17, 770 (1952); 3. C. A. 33, 5513 (1944); 4. Beckmühl és munkatársai: J. L. Ann. Chemie 561, 25 52; 5. C. A. 50, 4235e (1956); 6. Ofner és munkatársai: J. Chem. Soc. 1950, 2158; 7. Janssen és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 77, 4423 (1955); 78, 3862 (1956); 30 8. Janssen és munkatársai: Arch, intern. Pharmacodyn. 103, 82 (1955), 107, 194 (1956); 9. Janssen és munkatársai: J. Pharm. Pharmacol. 9, 381 (1957); 10. Moffett és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 79, 4451 és 4462 (1957). A találmány szerinti eljárással olyan 2,2-difenil-, (illetve halogén-szubsztituált difenil)-4-piperidino-butiramid származékokat állítunk elő, amelyek a piperidin-gyűrűn a 4-es helyzetben hidroxil- és fenil-szubsztituenst hordoznak. Ezek a butiramid-vegyületek önmagukban, vagy egyéb gyógyszerekkel kombinálva használhatók hasmenésszüntetőkként vagy fájdalomcsökkentőkként. A találmány szerint előállítható 2,2-difenil-4-(4'-fenil-4'-hidroxi-piperidino)-butiramid származékok szerkezete az (I) általános képlettel jellemezhető — ahol R= H vagy metil-csoport, Arx és Ar 2 egymástól függetlenül fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoportot jelent, —Alk—jelentése —CH2CH 2 —, —CH 2 CH(CH 3 )— vagy —CH(CH3 )CH 2 — csoport, —N=Z jelentése amino-, N-metil-amino-, N,N-dimetil-amino-, N-metil-N-etil-amino-, N-metil-N-propil-amino-, N-metil-N-izopropil-amino-, N-metil-N-benzil-amino-, N,N-dietil-amino-, N,N-di-n-propil-amino-, N,N-dibutil-amino- vagy N,N-diallil-amino-csoport, továbbá pirrolidino-, piperidino-, 3--metil-piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino- vagy 4-metil-piperidino-csoport, 166410 1
