166414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-piridil-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 166414 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Ä Bejelentés napja: 1972. VII. 7. (HO—1496) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1971. VII. 8. (32.107) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 53/06 ^F Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1971. X.7. (187.500) f' - \ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1974. IX. 28. Megjelent: 1976. VI. 30. \ Feltalálók: Hindley Nathan Chadwick vegyész, Welwyn Garden City, McClymont Thomas McDonald vegyész, Letchworth, Hertfordshire, Nagy-Britannia Chase Georg Oswald vegyész, Hawthorne, N. J., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hóffmann-la Roche et Co., AG., Basel, Svájc Eljárás 5-piridil-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására í Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 5-piridil-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására (mely képletben R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport). 5 A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rx és R 2 jelentése az előzőkben megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) hexametiléntetraminnal reagáltatunk. 10 A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint valamely (II) általános képletű vegyület és a hexametiléntetramin reakcióját gyengén savas körülmények között és víztartalmú, hidroxil-csoportot tartalmazó oldószer jelenlétében végezzük. A fenti körül- 15 menyek között a kívánt benzodiazepin-2-on kitermelése jelentős mértékben fokozható. A J. Pharm. Sei 53 (3), 264 (1964) közleményből ismeretes, hogy l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok a megfelelő 2-(2-amino- 20 -benzoil)-piridin-származékokból glicinészterrel vagy brómacetilbromiddal és ammóniával történő reagáltatással állíthatók elő. Azt találtuk, hogy a reakció-termékek lényegesen jobb kitermeléssel és nagyobb tisztaságban állíthatók elő oly módon, hogy a 2-(2-halogén- 25 -acetamido-benzoil)-piridin-származékot ammónia helyett hexametiléntetraminnal reagáltatjuk, előnyösen enyhén savas körülmények között, víztartalmú, hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerben. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkil-cso- 30 port" kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, propil,butil-csoport stb.). Amennyiben R2 kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen metil-csoport. A „halogénatom" kifejezés mind a négy halogént — azaz klór-, bróm-, fluor- és jódatomot — magában foglalja. Amennyiben Rx halogénatomot képvisel, jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom. A találmányunk szerinti eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2--piridil)-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on előállítására vonatkozik. Valamely (II) általános képletű vegyület és a hexametiléntetramin reakcióját célszerűen iners szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmas sok oldószer közül az alábbi iners szerves oldószereket nevezzük meg: kis szénatomszámú alkanolok (pl. metanol, etanol stb.); éterek (pl. tetrahidrofurán stb.); dimetil, szulfoxid, dimetilformamid és más hasonló iners szerves oldószerek. Az oldószert oly módon választjuk meg, hogy a kiindulási anyagot oldja és a reakcióban ne vegyen részt. A reakció hőmérséklete és a nyomás döntő jelentőségű tényező. A reakciót előnyösen kb. szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Különösen előnyösen magasabb hőmérsékleten, éspedig a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A (II) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításhoz előnyösen a 166414 1
