166409. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 3,4,5-trimetoxi-benzoesavnitril előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. II. 20. Közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. V. 31. (GO-1233) 166409 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 121/74 // 0t*t: **v;$£v Szabac-a. ''mi 'fár V Feltalálók: Tóth István Tibor vegyészmérnök 16 ° Dr. Láng Tibor vegyészmérnök 16%, Dr. Kasztreiner Endre vegyész 14%, Balogh Tibor vegyészmérnök 14%, Molnár József vegyészmérnök 14%, Mihályi György vegyészmérnök 13%, Kiss Csaba vegyészmérnök 13%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Űj eljárás 3,4,5-trimetoxi-benzoesavnitril előállítására i A találmány tárgya új eljárás 3,4,5-trimetoxi-benzoesavnitril előállítására 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból. Ismeretes, hogy 3,4,5-trimetoxi-benzoesavnitril számos gyógyszer -^ így például többek között az ismert szulfonamidpotenciátor, a 2,4-diamino-5-(3,4,5'-trimet- 5 oxi-benzii)-pirimidin (Trimethoprim) (159 153 sz. magyar szabadalmi leírás) — fontos kiindulási anyaga (159 899 sz. magyar szabadalmi leírás). Az irodalomban ismertetett eljárások szerint a 3,4,5--benzoesavnitril úgy állítják elő, hogy a 3,4,5- 10 -trimetoxi-benzoesavat tionil-kloriddal savkloriddá alakítják, az így kapott savkloridot ammónia-gázzal [Ann., 340, 223 (1905)] vagy vizes ammóniával [J. Chem. Soc, 99, 1593 (1911)] reagáltatják, és az így előállított savamidot oldószerben különböző dehidratáló szerekkel — 15 benzolban foszfor-pentakloriddal [J. Am. Chem. Soc, 61, 2175 (1939); ibid., 64, 2085 (1942)] vagy tionilkloriddal [J. Chem. Soc, 127, 1876 (1925)], piridinben foszforil(V)-kloriddal [Ber., 94, 353 (1961)] vagy benzoil-kloriddal [Org. Chem., 25, 1912 (I960)] — reagál- 20 tatják. Az ismert eljárások számos hátrányt mutatnak. Az egyik komoly hátrány abban áll, hogy három különálló lépésben vezetnek a kívánt termékhez. A savamidot külön két lépésben állítják elő. A savklorid a nedvesség 25 hatására könnyen bomlik, továbbá a savklorid előállításához tionilklorid szükséges; közismert viszont, hogy a tionil-kloriddal vízmentes közegben kell dolgozni. A savkloridból ammóniával készített savamidot nitrillé történő dehidratálása előtt meg kell szárítani, majd a 30 dehidratáláshoz ismét szervetlen savkloridot kell használni. E hátrányok miatt az ismert eljárások ipari megvalósítása viszonylag körülményes és munkaigényes. A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével olyan eljárás biztosítása, amely egyszerű módon és jó kitermeléssel teszi lehetővé 3,4,5-trimetoxi-benzoesavnitril előállítását. A találmány egyik alapja az a felismerés, hogy ha 3,4,5 -trimetoxi-benzoesavat karbamiddal hevítünk 160 C° és 240 C° közötti hőmérsékleten, katalizátor jelenlétében, akkor gyakorlatilag kvantitatív hozammal savamid-karbamid adduktot kapunk. Ez a felismerés azért meglepő, mert ismert, hogy alkalikus közegben való hevítéskor az aromás karbonsavak dekarboxileződnek (J. Chem. Soc, 1945, 311). így például saját kísérleteink szerint, ha a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavhoz szerkezetileg nagyon közelálló 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoesavat karbamiddal 200 C° körüli hőmérsékleten hevítjük, dekarboxileződés útján pirogallol-l,3-dimetiléter keletkezik, nem 4-hidroxi-3,5--dimetoxi-benzoesavamid. Felismerésünk azért is meglepő, mert ismeretes, hogy lúgos közegben a metoxicsoporttal helyettesített benzoesavak dimetüeződnek. így például vanillinsavból protokatechusavat lehet nyerni [Org. Synth., Coll. Vol. Ill, 745 (1967)]. Ezért egyáltalán nem volt várható, hogy 3,4,5-trimetoxibenzoesavból karbamiddal egyértelműen a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-amid keletkezésének irányába játszódik le a reakció. A találmány további alapja az a felismerés, hogy ha a keletkező savamid-karbamid adduktot alkalmas oldó-166409 1
