166396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XI. 27. (El—507) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége 1972. XI. 28. (310 191) Közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. V. 31. 166396 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Féltaláló: Chauvette Robert Raymond vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására i A találmány tárgya új eljárás új 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására, melynek során 7-acil-amido-, vagy 7-amino-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-észtereket diazo-alkánnal reagáltatunk. Az észtercsoportot eltávolítva 3-alkoxi- 5 -3-cefem-4-karbonsav-származékokat kapunk, melyek értékes antibiotikumok. A találmány a cefalosporinok osztályába tartozó antibiotikumok, közelebbről meghatározva I általános képletű 3-helyzetben éterezett 7-amino-cef-3-em-4-karbon- 10 savszármazékok előállítására vonatkozik, mely képletben R hidrogénatom vagy karbonsavból származó acilcso-port, Rt

metil-, etil-, 3-metil-2-butenil- vagy difenil-metil-cso- 15 port és R2

hidrogénatom vagy észterképző csoport. Eddig már számos cefalosporin-osztályba tartozó antibiotikumot írtak le. Ezek az antibiotikumok, melyeknek gyűrűs alapszerkezetét 6-tagú dihidro-tiazin-gyűrű- 20 vei egyesült béta-laktámgyűrű képezi, egymástól szerkezetileg és biológiailag sok tekintetben különböznek. A cefalosporánsavak például cefalotin, a 3-helyzetben acetoxi-metil-csoportot tartalmaznak, melyeket például a 3 560 489 és 3 218 318 sz. amerikai egyesült 25 államokbeli szabadalmi leírás ismertet. A dezacetoxi-cefalosporánsavakat (3 507 861 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) például cefalexint 3-metil-szubsztituens jellemzi. Sok olyan cefalosporint is leírtak, melyek a 3-helyzetben helyettesített metílcsopor- 30 tot tartalmaznak. A dezacetil-cefalosporinoknak 3-hidroxi-metil-szubsztituensük van (lásd 3 459 746 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és 3-alkil-tiometil-cefalosporinok is ismertek, például a 3 278 531 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. Újabban bizonyos 3-metoxi-metil-cefalosporinokat is közöltek, a 3 665 003 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A cefalosporinokat általánosan ismerteti a „Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology. E. H. Flynn, Ac. Press (1972) kiadvány. Olyan 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsavak is ismeretesek, ahol a dihidro-tiazin-gyűrű a 3-helyzetberi csak, hidrogénatomot visel. A találmány eljárást ír le I általános képletű cefalosporinantibiotikumok előállítására, ahol a 3-helyzetben étercsoport kapcsolódik közvetlenül a dihidro-tiazin-gyűrűhöz. •••;,. A kiindulási 3-hidroxi-cefalosporinok előállítása úgy történik, hogy 7-acil-amido-, vagy 7-amino-3-metilén-cefem-4-karbonsav-észtereket ózonnal reagáltatva 3--exornetilérirészt tartalmazó közbenső ozonid-térrnéket kapunk. Az ozonidot elbontva 7-acil-amido-, vagy 7--amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtereket állítunk elő. A találmány szerinti eljárással a 3-hidroxi-3-cefem-4--karbonsav-észtert azután például diazo-métánnát vagy diazo-etánnal reagáltatva 3-metoxi- vagy 3-étoxi-3--cefem-4-karbonsav-észtert, vagyis 7-amino-3-alkoxi-3--cefem-4-karbonsav-észtert állítunk elő. A karborisavat 166396 1