166342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-N-oxid származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. XII. 22. Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1969. XII. 22. (889.867) Közzététel napja: 1974. X. 28. Megjelent: 1976. IV. 30. (AE—335) 166342 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 27/56, 33/14 mifli / Feltalálók: Herbst David Richard vegyész, Wayne, Pennsylvania, Smith Herchel vegyész, Bryn Mawr, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: American Home Products Corporation, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás indol-N-oxid származékok előállítására i A találmány értékes gyógyászati hatással rendelkező új és hasznos indol-származékok előállítására vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről eljárás indolizino-indolok (indolo-indolizinek),indolo-kinolizinek, pirido-azepino-indolok és pirrolo-azepino-indolok előállítá- 5 sara, amelyek a farmakológiai vizsgálatok során gyógyászati hatást mutatnak, így pl. bizonyos indolizino-indolok fájdalomcsillapító és/vagy gyulladáscsökkentő hatásúak. A találmány szerint előállítható új vegyületek szer- 10 kezetét az I általános képlettel szemléltetjük, ahol Y és Z jelentése — CH2— vagy —CH 2 —CH 2 -csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R5 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport. Az I általános képletű vegyületre konkrét példaként 15 a 2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-11,1 lb-dimetil-lH-indolizino[8,7-b]-indol-N-oxidot említjük. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítását oly módon végezzük, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R2, R 4 , R 5 , R 7 , Y és Z 20 szubsztituensek jelentése a fenti — oxidálunk, pl. egy persav — halogén persav vagy hidrogén peroxid — felhasználásával. A II általános képletű vegyületek pl. úgy alakíthatók át az I általános képletnek megfelelő N-oxidokká, hogy 25 a II általános képletű vegyületet egy, a reakció szempontjából inert szerves oldószerben (pl. diklórmetánban) feloldjuk és kb. 0 Cc-on legfeljebb 2 óra hosszat egy peroxisawal (pl. m-klórperbenzoesavval) oxidáljuk. A kapott N-oxid vegyület szokásos módon különíthető 30 el, pl. egy bázissal (nátriumhidroxiddal), majd vízzel mossuk, végül szárítjuk. Az I általános képletű vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal készült savaddiciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a kiválasztott I általános képletű vegyületet — amelyet a fent leírt eljárással állítottunk elő — egy megfelelő szerves oldószerben feloldjuk és a kiválasztott, gyógyászati szempontból elfogadható sav alkoholos oldatával kezeljük olyan módszerek felhasználásával, amelyek általában használatosak savaddiciós sók készítésénél bázisokból kiindulva. Savakként a következők használhatók: sósav, hidrogénbromid, borkősav, foszforsav, maleinsav, citromsav, ecetsav, benzoesav, vagy egy más gyógyászati szempontból elfogadható sav. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek optikai izomerjei a szokásos módszerekkel különíthetők el. A II általános képletű kiindulóanyagok előállítását a T/6790 számmal közzétett magyar bejelentésben ismertettük. Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek közelebbről szokványos gyógyászati vizsgálatoknál fájdalomcsillapító hatást mutatnak. Biológiai rutin vizsgálatokkal kimutatható az is, hogy bizonyos vegyületek gyulladásgátló hatásúak. A vegyületek in vivo kifejtett fájdalomcsillapító hatásának farmakológiai értékelése szempontjából a D'Amour és Smith-féle módszert (J. Pharmacol., 72: 74, 1941) alkalmazzuk, amelynek lényege a következőkben foglalható össze: 166342 1
