166257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napia: 1973. VIII. 16. (LE-720) Elsőbbsége: Olaszország, 1972. VIII. 17.-28245 A/72 Közzététel napja: I974. IX. 28. Megjelent: 1978. III. 10. 166257 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 85/08 u í !:i:;

iU Feltaláló: Omodei-Sale' Amedeo vegyész, Voghera, Olaszország Tulajdonos: Gruppo Lepetit SpA., Milánó, Olaszország Eljárás izoxazolidin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új izoxazolidin-származékok előállítására. Közelebbről meghatározva a találmány (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amely képletben R és Rj egymástól függetlenül hidrogénatom, kisszénatomszámú alkil-, kisszénatomszámú alkoxi- és fenilcsoport lehet, 5 de hidrogénatomot egyidejűleg nem jelenthetnek, R2 pedig kisszénatomszámú alkil- és kisszénatomszámú acilcsoport, A találmány szerinti új vegyületekhez hasonló szerkezetű izoxazolidin-származékok már ismertek az 10 1 243 767 sz. nagy-britanniai illetve 296 294 sz. osztrák szabadalmi leírásból. A leírásban és az igénypontokban használt „kisszénatomszámú alkil" és „kisszénatomszámú acil" megjelölés 1—6 szénatomos alkil-, illetve acilcsoportot 15 jelent, míg a „kisszénatomszámú alkoxi" 1-5 szénatomos alkoxicsoportot jelent. A találmány szerint előállított vegyületek létrehozása céljából (II) általános képletű izoxazolidint — ahol R és Rí a fentiekben megadott jelentésű —akár 20 szabad bázis, akár savaddiciós só formájában (III) általános képletű acil-halogeniddel - ahol R2 fentebb megadott jelentésű és hal halogénatomot jelent -reagáltatjuk hidrogén-klorid-akceptor jelenlétében. A savakceptort előnyösen tercier alifás aminők, mint 25 például trietil-amin, vagy piridin és pikolin közül választjuk ki. A reakciót közömbös szerves oldószerben, mint például kisszénatomszámú halogénezett szénhidrogénekben, tetrahidrofuránban és hasonlókban, előnyösen metilén-kloridban hajtjuk végre, alsó 30 határként szobahőmérsékletet alkalmazva. A reakcióidő 2-6 óra és a legjobb eredmények akkor érhetők el, ha a reakció 3—5 órán belül teljesen lezajlik. Bár a reagensek mennyisége nem kritikus, mégis előnyös az izoxazolidin-származékot és az acil-kloridot körülbelül ekvimolekuláris arányban használni, míg a szerves nitrogén-bázis aránya általában 1,1-1,5 mól, a reakció végén jelenlévő összes sav egy ekvivalensére számítva. A végtermékeket ismert módon nyerjük ki a reakcióelegyből és szokásos eljárásokkal tisztítjuk, mint például alkalmas oldószerből való átkristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiával. A kiindulási izoxazolidin-vegyületeket a példákban leírtak szerint állítjuk elő, míg az aromás acil-kloridokat a megfelelő savakból ismert módszerekkel készítjük el. A találmány szerinti vegyületek hatással vannak a központi idegrendszerre. Aktivitásukat hosszan tartó altató, nyugtató és izomlazító hatás jellemzi. E vegyületek erős félelemérzéscsökkentő hatást is mutatnak. Ezeket a tulajdonságokat a vegyületek hatásos dózisainak egerekbe és patkányokba való beadása után értékeltük ki. A mozgási összerendezettség és az egyensúlyi reflex romlását az altató hatás mértékének tekintettük, míg a spontán tevékenység csökkenését a nyugtató hatással hoztuk összefüggésbe. Az izomlazító képességet az izomtónust figyelembe véve értékeltük, míg a félelemérzést csökkentő hatást az elkerülési feltételes reflex gátlása alapján mértük le. Jellemző kísérletekben az 1, 3, 5, 6 és 7. példák vegyületeinek 20-50 mg/kg i.p. dózisai hatásosak 166257