166203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,10-diklór-12-metil-12H-dibenzo /d,g/ /1,3/-dioxocin származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1972. XII. 18. (EE-2078) Közzététel napja: 1974. IX. 28. Megjelent: 1978.1. 17. 166203 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 17/00 Feltaláló: dr. Fischer János, vegyész, 20%, Rózsa László, vegyésztechnikus, 15%, dr. Rákóczi József, vegyész, 15%, dr. Borsi József, farmakológus, 18%, dr. Maderspach Andrea, vegyész, 8%, dr. Elek Sándor, farmakológus, 8%, dr. Elekes István, farmakológus, 8%, dr. Polgári István, farmakológus, 8%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest. Eljárás 2,10-diklór-12-metil-12H-dibenzo [d,g] [1,3] -dioxocin származékok előállítására A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, gyógyászatilag aktív 2,10-diklór-12-metil-l2H-dibenzo [d,g]-[l,3] dioxocin származékok előállítására, amely képletben R jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi csoport vagy 14 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport. Az (I) általános képletű vegyületek cisz- és transz sztereoizomerek formájában léteznek. Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban értékesíthető hatással rendelkeznek. Jelentős mértékben befolyásolják a koleszterin- és triglicerid-anyagcserét, valamint a szérum szabad-zsírsavszintjét, és májvédő hatást is kifejtenek. A 70 08 743 sz. holland szabadalmi bejelentés hipolipoidémiás hatékonyságú, halogénezett 12H-dibenzo [d,g] [1,3] dioxocin-6-karbonsavakat és azok észtereit ismerteti. E vegyületek közül a leghatásosabbat, 2,10-diklór-6-etoxikarbonil-12H-dibenzo [d,g] [1,3] dioxocint választottuk farmakológiai vizsgálataink egyik összehasonlító anyagául. A másik referens anyag 2-(4-klórfenoxi)-izovajsavetilészter (Clofibrate) volt, amelyet kiterjedten alkalmaznak a terápiás gyakorlatban. A vérszérum koleszterinszintjének változását Zlatkis és munkatársai módszerével [J.Lab.Clin.Med., 41 486 (1953)] a vérszérum trigliceridszintjének változását pedig Van Handel és Zilversmit módszerével vizsgáltuk [J.Lab.Clin.Med., 50 151 (1957)] 10-10 patkányból álló csoportokon. Az LD50-értékek meghatározását egéren végeztük, per os adagolás mellett, és a beadástól számított 24 óra elteltével értékeltük ki az eredményeket. A vérszérum szabad-zsírsavszintjének változását Dole módszerével mértük [J.Clininvest., 35 150 (1956)]. A farmakológiai vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban foglaltuk össze. Ha a vizsgált négy jellemző közül egynél hatásnövekedés tapasztalható, az már jelentős tényező a terápiás hatás szempontjából. A táblázatból kitűnik, hogy a Clofibrate terápiás indexe lényegesen kedvezőtlenebb, mint vegyületeinké. Az ismert 2,10-diklór-6-etoxikarbonil-12H-dibenzo [d,g] [1,3] dioxocin szabadzsírsavszint-csökkentő hatással nem rendelkezik, szérumkoleszterin-, illetve -triglicerid-szintcsökkentő hatása pedig nem mutat kielégítő dózisösszefüggést. A transz-2,10-diklór 6-etoxikarbonil-12-metil-12H-dibenzo [d,g] [1,3] dioxocin májsúlynövelő, szérumkoleszterin és -triglicerid-szintcsökkentő hatása kis mértékben meghaladja az összehasonlító vegyületek ilyen hatását, kiemelkedő mértékben csökkenti ugyanakkor a szérum szabadzsírsavszintjét. Terápiás indexe is igen kedvező. Ugyanakkor a cisz-2,10-diklór-6-etoxikarbonil-12-metil -12H-dibenzo [d,g] [1,3] dioxocin gyakorlatilag inaktív vegyület. 10 15 20 25 30 166203