166186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-aminofenilacetamido)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1-amidazolidinil)-3-metil-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelenté, napja: 1«2. V. 10. (BI-457)' Elsőbbséqe • Amerikai Egyesült Államok: 1971, V.U. (143 683/1971) Közzététel napja: l974 -IX - 28 Megjelent: 1977. XI.30. 166186 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltaláló: Rubinfeld Joseph vegyész, Northport, New York, Amerikai Egyesült Államok, Lemieux Raymond Urgel vegyész, Edmonton, Alberta, Raap Rintje vegyész, Victoria, B,C, Kanada. Tulajdonos: BristolrMyers Company, New York, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-a-aminofenilacetamido)-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsav és 7-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil)-3-metil-cef-3-em4-karbonsav előállítására A találmány új és előnyös eljárás a 7-(a-aminofenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav [cefalexin] és 7-(2,2-dimetil-5-oxo- 4-fenil-l-imidazoUdinil)- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav [hetacefalexin] baktériumellenes hatóanyagok, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes baktériumellenes szerek, amelyek egyaránt alkalmazhatók emberen és állatokon, beleértve utóbbiak sorába a baromfiakat is, a Gram-pozitív és 5 Gram-negatív baktériumok általi fertőzések illetőleg az ezek által okozott megbetegedések gyógykezelésére, valamint takarmány-adalékként emlősállatok és baromfiak táplálása során. A „cefalexin" név a 7-(a-aminofenilacetamido)- 3-metil-cef-3-em- 4-karbonsav elfogadott nemzetközi szabad elnevezése (generic name); e vegyület kémiai szerkezetét a csatolt rajz szerinti (I) képlet mutatja. A cefalexint például a J.Med. Chem. 12, 310-313 (1969), közlemény, továbbá az 1174 335 sz. 10 nagy-britanniai 67/1260 sz. délafrikai, 16 871/66 sz. japán és a 696 026 sz. belga szabadalmi leírások ismertetik. A „hetacefalexin" név a 7-(2,2-dimetil-5-oxo- 4-fenil-l-imidazoUdinil)- 3-metil-cef- 3-em- 4-karbonsav nemzetközi szabad elnevezése; e vegyület a csatolt rajz szerinti (II) szerkezeti képletnek felel meg. A hetacefalexint például a 765 596 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti. 15 A találmány szerinti előállítási eljárás kulcslépését a 6-acilamido-penicillánsav-l-oxidoknak a 7-acilamido-3-metil- cef-3-em- 4-karbonsawá történő közvetlen átrendeződése képezi, amely a találmány szerint anélkül megy végbe, hogy előzőleg a 34ielyzetű karboxü-funkciót észterezni kellene. Az eddigi irodalom számos közleményt tartalmaz a penicillin-1-oxid-észtereknek a megfelelő 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-észterekké való átrendezésére, valamennyi ilyen közlemény szerint azonban a penicillin 3-helyzetű karboxil-funkcióját előzetesen karbonsavészterré kell átalakítani, mert különben a vegyület dekarboxileződése következik be. Az e reakciólépésre vonatkozó eddigi legfontosabb irodalmi közlések a következők: 1. A 3 275 626 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás (1966. szeptember 27... Morin és Jackson) a 6j3-acilamido- penicillánsavészterek átrendezését ismerteti; leírja, hogy ha a penicillin-szulfoxidot 25 e reakcióban nem 3-karbonsavészter alakjában alkalmazzák, akkor termékként egy dekarboxilezett 3-metil-cef- 3-em-vegyület keletkezik (5. hasáb, 29-36. sor, 7. hasáb, 24-33. sor). 2. Az 1 204 394 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a 6-acilamido-penicillánsav-szulfoxid- észterek tercier szulfonamid oldószer-rendszerekben lefolytatott átrendeződési reakcióját ismerteti. 3. Az 1 204 972 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a 6-acilamido-penicillánsav-szulfoxid-észterek 30 tercier-karboxamid vagy terc-karbamid oldószer-rendszerekben lefolyó átrendeződési reakcióját írja le. 166186
