166029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-(alfa-szulfo-alfa-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav diaminsóinak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VI, 01. (TA-1257) Japáni elsőbbsége: 1972. VII. 01. (66301/72) Közzététel napja: 1974. VII. 27. Megjelent: 1976. IV. 30. 166029 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 J Feltalálók: Okada Hiroaki vegyész, Fujisawa Hiroshi vegyész, Fujita Masahiko vegyész, Osaka, Shimamoto Tsugio vegyész, Hyogo, Nomura Hiroaki vegyész, Osaka, Japán Tulajdonos: Takeda Chemical Industries, Ltd, Osaka, Japán Eljárás a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav diaminsóinak előállítására 1 A találmány a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav új diaminsóinak előállítására vonatkozik, ahol az aminkomponens lizin, arginin vagy N-metil-glükamin. Általában ismert, hogy intramuszkuláris vagy 5 szubkután beadás esetén a legtöbb 6-(a-helyettesített-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav az injektáláskor és azt követően helyi reakciókat, így például súlyos fájdalmat, duzzanatot, a szövetek megkeményedését és pirosas elszíneződést vált ki a 10 beadás helyén. Ugyanakkor ismert, hogy a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav kiváló, széles spektrumú félszintetikus penám-3-karbonsav-származék, amely nem csak a Gram-pozitív 15 baktériumok növekedését gátolja, hanem hatásos Gram-negatív baktériumok, közelebbről a Pseudomonas aeruginosa ellen is. Azonban a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav is — mint a legtöbb penám-3-karbonsav-származék — az 20 injektálás idején és azt követően nem kívánt helyi reakciókat okoz. Napjainkban elterjedt az a gyakorlat, hogy valamilyen antibiotikum injekciós úton végzett beadását valamilyen helyi érzéstelenítő kombiná- 25 lásával végzik az injekció okozta fájdalom csillapítására, így például 4 milliliterenként 1 g D-(-)-treo-2-diklóracetamido-l-(p-nitro-fenil)-l,3-propándiolt (ismert márkanevén klóramfenikolt) tartalmazó vizes szuszpenzióhoz 4 milliliterenként 20 mg 30 1 -metil-2',6'-pipekoloxilidid-hidrokloridor (DL-N-metil-hexahidropikolinsav-2,6-dimetilanilid-hidrokloridot) adnak a fájdalomérzet csökkentésére. Hasonló céllal 3 milliliterenként 1 g 6-(2-karboxi-2--fenilacetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat (karbenicilliiit) tartalmazó vizes oldathoz 4 milliliterenként 15 mg a-dietilamino-2,6-dimetil-acetanilidet (xilokaint) adnak. E készítményeket a „Saikin No Shinyaku" című kiadványban (88. és 101. oldal, a kiadvány 1971. április 15-én a „Yakujinipposha" japán kiadó gondozásában jelent meg) ismertetik. Ez a gyakorlat azonban nem jelenti a fenti nehézségek radikális megoldását, minthogy nem képes meggátolni a hatóanyag és az élő szervezet kölcsönhatását, amelynek következtében a helyi érzéstelenítő hatásának ellenére jelentkeznek az olyan helyi reakciók, mint a duzzanatképződés, a szövetek megkeményedése vagy a pirosas elszíneződése. Régóta igyekeznek az említett hatóanyagok fenti tulajdonságait megváltoztatni, és olyan vegyületeket előállítani, amelyek azonos aktivitásuk mellett nem váltanak ki helyi reakciókat az injektálás idején és azt követően. Mélyreható kísérleteket folytattunk a fentiekben ismertetett nehézségek megoldására. Először többek között előállítottuk a 6-{a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav két fémkationnal képzett sóit, valamint a 6-(a-szulfo-a-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav fém-166029